帕金森病发病机制探究现状

《帕金森病发病机制探究现状》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、帕金森病发病机制探究现状作者：张艳玲，苏炳银，文灿，梁亚杰【关键词】帕金森病；发病机制；病因帕金森病(parkinsondisease,PD)是中枢神经系统常见的一种变性疾病，中老年发病，起病缓慢，慢性进行性发展,以静止性震颤、肌强直、姿势异常和运动减少为主要表现。主要病变在黑质致密带，可累及蓝斑、迷走神经背核等。尽管病理改变位置明确、局限，但帕金森病的病因及发病机制目前仍不明确，本文就PD发病机制的进展作一综述。1遗传因素1.1PD致病基因的研究在对家族性PD相关基因的研究中，已经发现10个染色体位点以孟德尔遗传方式与PD连锁，分别命名为PAR

2、K110o其中5个涉及常染色体显性遗传，4个以常染色体隐性遗传方式传递，另外1个可能与晚发性散发PD有关。此外，以下位点的克隆也进一步确认了基因异常在家族性PD发病中的作用。Polymeropolous等首次成功地将一个意大利PD家系的致病基因定位于4q2123。进一步的研究中，仅有G88C、G209A两个错义突变Ala53Thr和Ala30Pro)被确认。研究发现：突变的asynuclein基因即为致病基因，可能有利于形成淀粉样纤维结构，参与Lewy小体形成。其他的种族和PD家系中未发现asynuclein的突变［12］。UCHL1基因于198

3、7年被克隆，定位于4pl4染色体，常染色体显性遗传的一种基因。目前，仅发现一个来自德国的PD家系的姐弟两人的单个突变（I93M）o有研究对11个常染色体显性遗传PD家系进行了UCHL1的整个编码区测序，发现了3号外显子区S18Y多态性。随后的研究也证实S18Y多态性与PD发病呈负相关［3］。Parkin基因异常首先在日本的常染色体隐性遗传的青少年型家族性PD（ARJP）家系中被发现。parkin基因的突变频率随着发病年龄的增加明显下降；而parkin相关性PD在全世界范围的广泛分布，也说明parkin基因突变对PD发病机制方面的重要作用［45］。

4、1.2PD易感基因的研究目前，多数认为PD散发病例是在遗传易感性和环境双重作用的结果。现已发现多种易感基因，如軽化缺陷相关基因（异哇肌4释化酶，CYP2D6）.氧化应激过度相关基因（CYP2E1.单胺氧化酶B、超氧化物歧化酶）、芳香胺的解毒障碍相关基因（N乙酰转移酶，NAT）等。这些易感基因的功能改变，将通过影响氧化应激及芳香胺类和腓类物质的代谢等途径，使PD的发病增加［78］o1.3线粒体DNA与PDPD患者黑质和血小板线粒体复合物I活力下降，动物实验证实MPTP的毒性作用机制是MPP+选择性地抑制了黑质细胞线粒体呼吸链中复合物I的活性，ATP

5、合成障碍，最终导致细胞变性死亡。因此研究者一直重视线粒体功能与PD关系的研究。线粒体复合物I由核DNA(nDNA)和线粒体DNA(mtDNA)共同编码。有研究表明mtDNA异常参与引起PD患者线粒体复合物I活力下降。但是研究没能证实PD患者mtDNA异常，流行病学资料表明PD患者无明显性别差异，因此即使mtDNA参与PD发病机制，也不是主要因素。1.4其它遗传因素遗传因素致病除基因机制外，还包括表观遗传机制。目前对表观遗传学与PD发病机制的关系的认识还不够深入，但是已有的研究提示表观遗传学的改变，可能通过影响多巴胺合成基因的转录调控、或者通过影响

6、细胞凋亡，而影响PD疾病的进展。而表观遗传改变和基因改变的主要区别在于，表观遗传改变是可逆的，能被治疗剂所逆转。因此表观遗传学的研究，可能为控制PD提供参考。2环境因素除遗传因素外，环境因素也是帕金森病发病机制研究的另一焦点。美国学者发现吸毒者误用1甲基4苯基1,2,3,6四氢毗唳(1methyl4phenyl1,2,3,6tetrahydropyridine,MPTP)后，其行为症状、生化改变、药物治疗反应和某些病理变化与原发性PD病人的改变十分相似，而且，接触MPTP后黑质DA能神经元会呈现渐进性损毁，由此可能也会表现出与PD临床症状相类似的

7、发展，但在病理上未发现典型的lewy小体。MPTP本身不具有毒性作用，其神经毒机制为：MPTP经单胺氧化酶B(MAOB)催化转变为1甲基4苯基毗唳离子(1methyl4phenylpyridinium,MPP+)后，MPP+经DA重摄取途径聚积在DA能神经元内，再经主动运输进入线粒体。在线粒体内，选择性地抑制呼吸链中NADHCoQ还原酶(复合物I)的活性，干扰ATP的合成；MPP+也可以导致复合物I失电子，使其产生过氧化物，通过产生的大量自由基,导致DA能神经元变性死亡。随着MPTP引起的PD病例的研究，提出环境因素与PD发病机制有关的学说。与M

8、PP+结构相似的百草枯，以及其他毗唳类物质，均具有与MPTP相似的神经毒作用。其他与PD有关的环境因素是兴奋性毒素、猛尘和一氧化碳等。3