帕金森病发病机制的研究现状

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1、帕金森病发病机制的研究现状作者：张艳玲，苏炳银，文灿，梁亚杰【关键词】帕金森病；发病机制;病因帕金森病(parkinsondisease，PD)是中枢神经系统常见的一种变性疾病，中老年发病，起病缓慢，慢性进行性发展，以静止性震颤、肌强直、姿势异常和运动减少为主要表现。主要病变在黑质致密带，可累及蓝斑、迷走神经背核等。尽管病理改变位置明确、局限，但帕金森病的病因及发病机制目前仍不明确，本文就PD发病机制的进展作一综述。1遗传因素1.1PD致病基因的研究在对家族性PD相关基因的研究中，已经发现10个染色体位点以孟德尔遗传方式与PD连锁，分别命名为PARK1

2、10。其中5个涉及常染色体显性遗传，4个以常染色体隐性遗传方式传递，另外1个可能与晚发性散发PD有关。此外，以下位点的克隆也进一步确认了基因异常在家族性PD发病中的作用。Polymeropolous等首次成功地将一个意大利PD家系的致病基因定位于4q2123。进一步的研究中，仅有G88C、G209A两个错义突变Ala53Thr和Ala30Pro)被确认。研究发现：突变的αsynuclEin基因即为致病基因，可能有利于形成淀粉样纤维结构，参与LetDNA)共同编码。有研究表明mtDNA异常参与引起PD患者线粒体复合物Ⅰ活力下降。但是研究没能证实PD

3、患者mtDNA异常，流行病学资料表明PD患者无明显性别差异，因此即使mtDNA参与PD发病机制，也不是主要因素。1.4其它遗传因素遗传因素致病除基因机制外，还包括表观遗传机制。目前对表观遗传学与PD发病机制的关系的认识还不够深入，但是已有的研究提示表观遗传学的改变，可能通过影响多巴胺合成基因的转录调控、或者通过影响细胞凋亡，而影响PD疾病的进展。而表观遗传改变和基因改变的主要区别在于，表观遗传改变是可逆的，能被治疗剂所逆转。因此表观遗传学的研究，可能为控制PD提供参考。2环境因素除遗传因素外，环境因素也是帕金森病发病机制研究的另一焦点。美国学者发现吸毒

4、者误用1甲基4苯基1,2,3,6四氢吡啶(1methyl4phenyl1,2,3,6tetrahydropyridine,MPTP)后，其行为症状、生化改变、药物治疗反应和某些病理变化与原发性PD病人的改变十分相似，而且，接触MPTP后黑质DA能神经元会呈现渐进性损毁，由此可能也会表现出与PD临床症状相类似的发展，但在病理上未发现典型的leethyl4phenylpyridinium，MPP+)后，MPP+经DA重摄取途径聚积在DA能神经元内，再经主动运输进入线粒体。在线粒体内，选择性地抑制呼吸链中NADHCoQ还原酶(复合物I

5、)的活性，干扰ATP的合成；MPP+也可以导致复合物I失电子，使其产生过氧化物，通过产生的大量自由基，导致DA能神经元变性死亡。随着MPTP引起的PD病例的研究，提出环境因素与PD发病机制有关的学说。与MPP+结构相似的百草枯，以及其他吡啶类物质，均具有与MPTP相似的神经毒作用。其他与PD有关的环境因素是兴奋性毒素、锰尘和一氧化碳等。3兴奋性毒性在PD动物模型中，发现丘脑底核谷氨酸能神经元放电增加，从而提出了兴奋性神经毒作用可能参与PD的发病机制。如兴奋性氨基酸(EAA)释放过多或灭活机制受损将对神经细胞有毒性作用。在EAA的受体中，N甲基D天

6、门冬氨酸(NMDA)受体介导的兴奋性神经毒作用与DA能神经元变性有关。生理情况下，纹状体神经元的活动是由黑质DA能神经元的抑制及大脑皮层Glu能神经元的兴奋相制约完成的，由于PD黑质纹状体DA能神经元缺失，造成Glu能神经元的兴奋性活动增强。NMDA受体活化后，引起了广泛的钙离子内流并在线粒体内快速堆积，导致线粒体功能丧失。NMDA受体的兴奋还可增加一氧化氮合成酶的活性，使一氧化氮合成增加，产生神经细胞的毒性作用。4钙的细胞毒作用维生素D依赖性钙结合蛋白(CalbindinD28K)广泛分布在中枢神经系统，通过激活钙/镁ATP酶的活性，充当神经细胞

7、内钙缓冲剂的作用。神经细胞内游离钙浓度增高可导致神经细胞变性，因此钙结合蛋白通过降低游离钙的浓度，达到神经保护作用。Iacopino等报道PD病人黑质钙结合蛋白D28K含量及其基因表达较正常明显降低，由于基因表达降低和钙结合蛋白含量减少造成细胞内的钙缓冲失去平衡，导致钙离子介导的细胞毒作用，从而加重PD病人黑质神经元的死亡。5氧化应激过度自由基的氧化应激作用在帕金森病发病中的作用倍受关注，从而使氧化应激学说成为PD发病机制中最为认可的学说。自由基可使不饱和脂肪酸发生脂质过氧化(LPO)，后者对蛋白质和DNA产生氧化损伤，导致细胞变性死亡。在正常情况下

8、，机体存在自由基清除系统，在脑内主要有谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPX)、