hes1、hath1基因在恶性肿瘤中的研究进展

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1、Hesl、Hathl基因在恶性肿瘤中的研究进展【关键词】Hesl基因；Hathl基因；癌症；进doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.14.084恶性肿瘤(malignantneoplasm),亦称癌症(cancer),是调控细胞生长增殖机制失常引起的一类疾病，预后差、死亡率极高，其治疗一直是医学上不断研究但又难以攻克的难题。目前认为各种肿瘤的发生都存在原癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活，这使得肿瘤的研究进入了基因水平时代，而治疗则进入了基因靶向治疗时代。Hesl和Hathl两者都是前神经元碱性螺旋-环-螺旋(

2、proneuralbasichelix-loop-helix,bHLH)转录因子家族中的成员。多项研究发现Hesl基因可通过PTEN/PI3K/Akt/raTOR信号通路抑制抑癌基因p53表迗阻止细胞凋亡。Hathl是一种新的抑癌基因，关闭这一抑癌基因会导致癌症发生，重新开启这一基因则有助于抑制癌症发生［1］。目前在非肿瘤领域的研究中认为：Hesl基因对Hathl基因具有拮抗作用。在肿瘤方面，有学者认为Hesl基因可通过下调Hathl基因参与肿瘤的发生，也有学者认为Hesl基因可通过Notch-Delta-Hesl-Hathl信号通路参与肿

3、瘤的发生且Hesl基因、Hathl基因呈正相关，因此Hesl与Hathl的关系尚不明确，两者在肿瘤中的作用机制尚不清楚，本文就Hesl、Hathl基因在恶性肿瘤中的表达及相互关系的研究现状作一综述。1Hesl基因与肿瘤1.1Hesl基因的结构、功能Hesl（Hairyandenhancerofsplithomolog-1）属于前神经元碱性螺旋-环-螺旋家族，(proneuralbasichelix-loop-helix,bHLH)基bHLH是一组转录因子，参与细胞的分化。Hesl作为Notch蛋白的下游靶基因，将Notch信号下传，可使多种

4、不成熟细胞维持在未分化状态，调节细胞对分化诱导因子的反应，维持未分化细胞数量上的稳定使干细胞处于增殖状态。迄今，脊椎动物的Hesl-6共6种Hes分子已被克隆，其中Hesl分子表达最为广泛，人类的Hesl含268个氨基酸残基，相对分子质量约为35000。1.2Hesl基因在肿瘤中的表迗及机制Hesl基因是Notch信号通路下游的靶基因，可能在多种肿瘤的发生中起到癌基因的作用。Palomero等［2］在T细胞急性淋巴细胞白血病的研究中已经证实：Hesl基因被激活后通过PTEN/PI3K/Akt/mTOR信号通路阻止细胞凋亡。其作用机制如下：N

5、otch在高尔基体合成后，向细胞膜转运过程中在Furin蛋白酶的作用下，于S1位点被切割成胞外区（NEC）和跨膜片段（NTM）2个亚单位［3］。两部分以二硫键形式连接在一起，形成异二聚体，位于细胞膜表当异二聚体与临近细胞上的配体相结合后，在金属蛋白酶(metalloprotease)作用下，在S2位点被切割，N端裂解产物NEC被配体表迗细胞吞噬，而C端裂解产物进一步在跨膜区S3位点经Y-分泌酶复合物水解，释放Notch蛋白的活化形式NICD,NICD进入核内，其RAM区与CSL蛋白及MAML蛋白结合形成转录复合物，再募集转录辅助激活因子PC

6、AF及P300等，然后激活下游靶基因Hesl,Hesl通过负性调节抑癌的鱗酸酶和张力蛋白(phosphataseandtensin,PTEN)基因，活化磷脂酰肌醇_3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路从而促进肿瘤增殖和浸润侵袭。而后越来越多的研究发现Hesl基因在多种实体肿瘤中表达异常，并且与肿瘤的转移和侵袭能力有关。Dang等［4］研究发现在NSCLC中，包括肺腺癌、鳞状细胞癌、大细胞未分化癌、细支气管肺泡癌，都有Hesl的高表迗。Michael等［5］研究结肠癌患者标本中Notchl、Hesl的表迗情况发现大部分结肠癌组织中No

7、tchkHesl呈高表迗且两者保持较好的一致性，而且Hesl的表达程度与细胞的分化程度呈负相关［6］。Liu等［7］在宫颈癌的研究中发现Hesl基因被沉默后细胞增殖能力显著下降，而在卵巢癌下调Hesl的表迗可抑制卵巢癌细胞的黏附、侵袭及转移能力［8］。Engin等［9］亦发现：骨肉瘤中的HeslmRNA的含量明显高于野生成骨细胞中的含量，且通过对体内外各种成骨细胞细胞系及骨肉瘤细胞系中Hesl的表迗发现与骨肉瘤的转移和侵袭力有关［10］。Lee等［11］在口腔鳞状细胞癌的研究中发现：Hesl在口腔鳞状细胞癌中的表迗较癌前病变普遍上调。王春华

8、等［12］报道称星形细胞瘤组织中Notchl、Hesl的表迗显著高于正常脑组织组。王依满等［13］发现胃癌组织中Hesl的表达高于癌旁浅表性胃炎和胃镜浅表性胃炎（P2Hathl与