hath1、p27和cyclind1基因在恶性肿瘤中的表达及相关性研究

《hath1、p27和cyclind1基因在恶性肿瘤中的表达及相关性研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、Hathl、P27和CyclinDl基因在恶性肿瘤中的表迖及相关性研究【摘要】癌症是一种基因疾病，正常人体内有原癌基因和抑癌基因，几乎所有的癌基因、抑癌基因的功能效应最终都是从不同的途径汇聚到细胞周期机制上。CyclinDl和P27分别是细胞周期的正负调控因子，对G1/S关键性限制点进行调控。Hathl是一个新发现的抑癌基因，研究发现在结肠癌细胞中Hathl可能通过上调P27的表达和下调CyclinD1的表迗来抑制结肠癌细胞的增殖，因此Hathl可能在其他肿瘤中也可能通过同样方式迗到抑制癌细胞的增殖，但国内外尚无相关

2、报道。为此本文就Hathl、P27和CyclinDl基因在肿瘤中的表达及相互关系的研究现状作一综述。【关键词】Hathl；P27；CyclinDl；恶性肿瘤；相关性doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.14.085目前医学研究认为，肿瘤是一种细胞周期疾病，即恶性肿瘤的本质在于细胞周期调节失控，细胞呈无限制增殖和分裂；从生物学角度看，肿瘤的本质是细胞的失控性生长和凋亡的减少；从分子生物学角度看，几乎所有的癌基因、抑癌基因的功能效应最终都是从不同的途径汇聚到细胞周期机制上。其调控主要由细胞周

3、期蛋白(Cyclins),细胞周期蛋白依賴性激酶(cyclindependentkinases,CDKs)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物(cyclindependentkinaseinhibitors,CDKIs)三类物质在Gl/S，G2/M两个关键性限制点进行调控。P27可抑制已激活的CyclinDl-CDK的激酶活性，阻止细胞通过G1-S期细胞周期限制点，从而抑制肿瘤细胞增殖。Hathl是一种新发现的抑癌基因，但是它的作用机制尚不十分清楚。有研究发现在结肠癌细胞中Hathl可能通过上调P27的表达和下调Cycli

4、nD1的表达来抑制结肠癌细胞的增殖，但相关报道不多。现在就Hathl、P27和CyclinDl基因在恶性肿瘤中的表迗及相互关系的研究现状作一综述。1Hathl基因与肿瘤1.1Hathl的结构与功能Hathl基因也称作AT0H1(atonalhomolog1)是果蝇属atonal基因和鼠Mathl基因的同源基因，它是Ben-Arie等［1］于1996年克隆得到的。Hathl定位于人染色体4q22，mRNA长1065bp，编码蛋白38kD［2］。Hathl是前神经元碱性螺旋-环-螺旋转录因子家族中的一员。前神经元碱性螺旋

5、-环-螺旋基因家族包括：(1)转录抑制性基因，包括Hes家族(Hesl、Hes3、Hes5)、ID;(2)转录激活性基因，包括Atohl、Mash和Ngns［3］。Hathl在中枢和外周神经系统神经细胞的特异化中均有作用，且在消化道分泌细胞发育中起重要作用［4-5］。1.2Hathl表迗与肿瘤国内外多项研究发现Hathl在肿瘤的发生中发挥着抑癌基因的作用。比利时布鲁塞尔自由大学Bossuyt［6］发现关闭Hathl基因会导致癌症发生，而重新开启这一基因则有助于抑制癌症发生。美国学者Flora等［7］在《Science

6、》发表的文章中提到应用反转录病毒载体实验剔除出生后小鼠的Hathl基因，结果导致髓母细胞瘤的发生。比利时学者Bossuyt等［8］发现敲掉Hathl基因的小鼠和野生型小鼠相比，结肠息肉的发生率为100%，且息肉的平均大小和数量与野生型小鼠相比差异均有统计学意义，这显示Hathl可能作为抑癌基因参与了结肠癌的发生发展过程。美国学者Leow［9］认为：在人结肠腺癌中（不包括黏液腺癌和印戒细胞癌），HathlmRNA的表达下调，在结肠腺癌细胞中过表迗Hathl可抑制结肠腺癌细胞的增殖。但该研究未定量分析Hathl基因在蛋白

7、水平表达的变化。国内朱代华［10］从48例非黏液性结肠腺癌患者的标本中取材，用免疫组织化学和Westernblotting检测发现Hathl蛋白的表迖显著下调。他通过软琼脂克隆形成实验和裸鼠移植实验，观察将Hathl基因转化到HT29细胞后，过表迗Hathl基因的HT29细胞在体外的克隆形成显著受到抑制（P0.05）。陈嘉宝等［13］报道过与癌旁组织相比，HathlmRNA在肺癌组织中表迗显著下调，两者比值约为0.46/1（P2.2P27表迗与肿瘤在各种致癌因素的作用下，胞内P27表达下降，P27无法抑制CDK作用下

8、Rb蛋白的磷酸化，故不能阻止由磷酸化型RB引起的核内转录因子E2F的释放，G1期细胞减少，进入S期的细胞增多，DNA合成增强，细胞过度增生，进而引起肿瘤的发生。在人类许多肿瘤中都存在P27蛋白的降低，吴令［15］、薛翔［16］、高希春［17］、杨萍丽［18］、蔡瑜娇［19］、窦鹏挥［20］等就曾报道P27在肾细胞癌、宫颈癌、胃癌、鼻咽癌、乳腺癌