肿瘤坏死因子α与2 型糖尿病胰岛素抵抗的研究概述

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　　肿瘤坏死因子α与2型糖尿病胰岛素抵抗的研究概述糖尿病是一种以血糖代谢紊乱为特点的常见的慢性疾病，其中90％以上为2型，而胰岛素抵抗（IR）又为2型糖尿病的发病机制之一。胰岛素抵抗病因复杂，研究显示血浆中某些炎性因子(如:C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α)浓度的升高与IR的发生密切相关，而TNF-α正日益成为研究热点。1TFN-αTNF-α是激活的单核巨噬细胞及脂肪细胞分泌的一种细胞因子，具有广泛的生物活性。现已认识到TNF-α在免疫及免疫外系统中的重要作用以及其与许多疾病状态密切相关。国外大量报道提示TNF-α可能是胰岛素抵抗发病机制中的重要中介环节〔1～3〕。体内及体外试验均证明TNF-α可干扰周围组织胰岛素作用致胰岛素抵抗。正常大鼠持续小剂量灌注人重组TNF-α〔1μg/（kg·h)〕16h后和健康志愿者1次注射人重组TNF-α(50μg/m）后，皆发生明显的IR状态〔4〕。在糖尿病患者及糖尿病小鼠模型的骨骼肌组织，无论是肌肉组织活检标本还是肌细胞培养，TNF-mRNA表达水平及TNF-α 蛋白水平均明显高于正常对照组，而且细胞对葡萄糖的摄取能力也大大减低。其可能机制为TNF-α可降低葡萄糖T4的mRNA及其蛋白产物的水平。另外，TNF-α可抑制胰岛素受体及其信息传递下游物质胰岛素受体底物-1(IRS-1）的磷酸化，从而影响信息传递导致IR〔5〕。2TNF-α在IR中的作用机制最近的资料提出〔6，7〕，呈胰岛素抵抗的肥胖啮齿类动物及肥胖人类脂肪组织中TNF-α基因呈过度表达，而去TNF-α基因（TNF-α-/-）肥胖小鼠的组织胰岛素敏感性明显高于(TNF-α+/+）肥胖小鼠，表明TNF-α在肥胖2型糖尿病胰岛素抵抗中起关键的作用。鲁氏等〔8〕研究结果表明，在高脂饮食导致的胰岛素抵抗动物模型中存在TNF-α合成和（或）分泌的升高，并与胰岛素抵抗相关。脂源性TNF-α主要来自于脂肪组织，在胰岛素抵抗中的作用近年来备受瞩目。而肥胖2型糖尿病患者在糖尿病患者中占有很大的比例，它约占2型糖尿病患者的60％～70％。肥胖者TNF-α在脂肪组织中的mRNA和蛋白质水平、循环浓度均有所增加，造成脂肪组织尤其是内脏脂肪的胰岛素抵抗，使其分解增加，循环游离脂肪酸显著升高，引发包括肝脏和肌肉在内的大范围胰岛素抵抗。胰岛素抵抗在糖尿病血管并发症的产生中亦具有重要意义。有研究表明，伴有血管病变的2型糖尿病患者血清TNF-α 含量明显高于无血管并发症的2型糖尿病患者。提示TNF-α可能参与或影响2型糖尿病血管并发症的形成〔9〕。TNF-α对血管内皮细胞的止血与凝血过程有明显促进作用，而2型糖尿病患者止血与凝血过程的变化是其血管并发症发生的重要因素之一，明确TNF-α参与2型糖尿病血管并发症的形成将为临床上诊断及防治糖尿病血管并发症提供新的思路。现代研究表明，肿瘤坏死因子与胰岛素的作用相反，故其诱发IR的可能机制为〔10〕：（1）TNF-α通过降低葡萄糖运载体4（Glut4）表达和葡萄糖运载体3(Glut3)蛋白总量而降低了胰岛素的介导葡萄糖的摄取，引起周围组织尤其是脂肪组织的胰岛素抵抗；（2）TNF-α通过抑制参与胰岛素介导的葡萄糖摄取的两个组织（肌肉、脂肪）中胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，参与了与肥胖相关的胰岛素抵抗；（3）TNF-α导致高脂血症，血清甘油三酯、极低密度脂蛋白和游离脂肪酸升高，从而诱导胰岛素抵抗；（4）TNF-α通过对其他激素的影响而诱导胰岛素抵抗，如糖皮质激素、胰高糖素、生长激素和儿茶酚胺。已经明确，提高这些激素水平可导致胰岛素抵抗及糖尿病〔11〕。3研究TNF-α介导IR的临床意义综合现代研究得知可以得知，TNF-α 作为一种作用广泛的细胞因子网络成员，其在IR的发生和发展过程中的作用不容忽视。IR是多种疾病如2型糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症、冠心病和脑血管意外等的共同病理生理改变之一。因此，从TNF-α的角度研究胰岛素抵抗，寻求预防和防治胰岛素抵抗的方法，将为胰岛素抵抗及2型糖尿病的机制探索与治疗开辟一个新的领域〔12〕。近年来许多学者开始尝试通过抑制TNF-α的作用以改善胰岛素抵抗状态。噻唑烷二酮类药物〔7〕、二甲双胍、乙酮可可碱（pentoxifylline）和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）等已经证实可改善胰岛素抵抗状态，近期研究发现其均能不同程度地抑制TNF-α的产生。目前国内外用中药干预TNF-α所致IR有明显的预防作用，并初步探讨了其机制可能与降低血中拮抗激素水平和增加组织糖原合成有关。【