缺血再灌注对肝癌细胞多药耐药表型的影响

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1、-0.492±0.055and0.539±0.062,nosignificantdifferencebetweenthetwogroups(P＞0.05);LRPproteinintherelativeexpressionofHCgroupandHRgroupwere0.339±0.064and0.157±0.038,twogroupshavesignificantdifference(P＜0.05),LRPproteinintherelativeexpressionofHACgroupandHAR

2、groupwere0.772±0.057and0.749±0.061,twogroupofcomparisontherewasnosignificantdifference(P＞0.05).(3)MTTmethodshowedthatADMand5-FUonHRcellgrowthinhibitionrateweakenedcomparedwithHCgroup,withsignificantdifference(P＜0.05);therewerenosignificantdifferencesbe

3、tweentheADMand5-FUgrowthinhibitionrateofHACgroupandHARgroup(P＞0.05)cells.Conclusion：(1)HepG2livercancercellscanbeinducedexpressionmultidrug-resistantgeneMDR1,MRP2andmultidrug-resistantrelatedproteinP-gp,LRPbyischemia-reperfusion.(2)HepG2livercancercell

4、sproduceresistancetotheeffectofADMand5-FUintumortherapyafterischemia-reperfusion.(3)Ischemia-reperfusioninvolvedintheformationoflivercancercellsmulti-drugresistance.Keywords:livercancercell;ischemiareperfusion;multidrugresistance7----前言原发性肝癌是我国最常见的高度恶性

5、肿瘤之一，据统计，我国肝癌年死亡率占肿瘤死亡率的第二位，肝细胞癌是原发性肝癌中最常见的病理类型，占原发性肝癌的90%左右。目前，公认的最有效的和首选的治疗方法是手术治疗，但因其恶性程度高，转移早等特点，手术难以达到彻底根治，因此，目前肝癌的治疗仍然是以手术切除为主，辅以介入、射频、化疗、免疫治疗等多种治疗方法相结合的综合治疗。但肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉耐药使肝癌的化疗效果受到严重影响。因此，肝癌多药耐药性的发生机制及如何有效的逆转多药耐药已成为肝癌治疗需要解决的关键问题。肿瘤的多药耐药(mul

6、tidrugresistance，MDR)是指肿瘤细胞对多种不同结构和作用机制的抗癌药物出现交叉耐药。1970年Biedler等首次发现MDR现象并阐述了交叉耐药现象。后来研究表明，多药耐药普遍存在于各种肿瘤。临床中发现肝癌的MDR或因化疗药物的诱导产生，或存在天然的耐药性，即原发MDR。对肝癌MDR发生机制及逆转的全面研究，将为肝癌化疗疗效的提高发挥重要的指导作用。肝癌MDR较为复杂，目前已经证实涉及多种基因的表达，包括：（1）介导药物外排机制包括①P170糖蛋白（P-gp）②多药耐药相关蛋白(M

7、RP)，③乳腺癌耐药蛋白（BCRP），④肺耐药蛋白(LRP)等，通过不同的作用机制将化疗药物外排增加，从而降低细胞内的药物浓度，形成MDR。（2）酶介导的耐药机制①谷胱甘肽S转移酶(GlutathioneS-transferase，GST)通过酶催化反应或谷胱甘肽结合形式8----与亲脂性细胞毒性药物结合促进药物外排，使肿瘤细胞逃避抗肿瘤药物的细胞毒作用，也可清除肿瘤细胞内抗癌药产生的过氧化物及通过自身结合细胞毒物来保护细胞而形成MDR，并主要介导顺铂及阿霉素等抗肿瘤药物而形成MDR[1]。②DNA

8、拓扑异构酶(Topo)，Topo酶减少或活性降低，药物靶点和DNA不易形成复合物，对药物敏感性下降，即发生MDR。③葡萄糖神经酰胺合成酶(Glucosylceramidesynthase，GCS)作用机制主要是参与神经酰胺与葡萄糖基结合，阻断神经酰胺诱导的肿瘤细胞凋亡信号的传递，从而使肿瘤细胞增殖和分化失控而导致MDR的发生[2]。④环氧合酶(cyclo-oxyge-nase，COX)作用机制主要是上调P-gp和MDR1基因的表达，从而导致肝癌多药耐药的形成[3]。（