基于dpp4和egfr靶点的药物设计、合成及相关药理活性探讨

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1、基于DPP4和EGFR靶点的药物设计、合成及相关药理活性探讨-->第一章ct-氨基氰基卩比暗院类DPP4抑制剂的设计、合成及抗糖尿病活性研究1.1前言糖尿病是一种常见的代谢性疾病。它的特征是在禁食状态或者在进行口服糖耐量试验下表现出异常高的血裝血糖浓度和高血糖症。世界卫生组织根据糖尿病的临床形式分为1-型和2-型1，而大多数糖尿病病人为2-型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)。2-型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulin-dependentdiabetes

2、mellitus,NIDDM),具有很高的血管并发症，如冠状动脉性疾病、中风、高血压、肾病、周围血管性疾病、神经性疾病和视网膜病。这种代谢性疾病已经成为公共卫生问题。根据世界卫生组织调查全世界将近有3.47亿糖尿病患者，其中，80%的糖尿病患者居住在中低收入国家。2004年，大约有340万糖尿病患者因高空腹血糖而死亡，到2030年糖尿病患者的死亡率将会提高2倍2。治疗2型糖尿病的传统药物包括：降低胰岛素耐受的格列酮类3，增加胰岛素分泌的擴胺脲类4和减少肝糖输出的双胍类5。但是，这些药物除了起到治疗

3、作用之外，还会引起一定的副作用，如：低血糖、增加体重、心血管的病态反应和广细胞的死亡等。因此，研发一种安全有效的药物变得越来越重要。..................................1.2DPP4的结构与功能DPP49(又叫T-细胞抗原CD26)，是一个240kDa多功能的以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白嗨(Figure1.1)，广泛分布在肾、肝、肠、脾、贤上腺、淋巴组织、内皮细胞和胎盘。DPP4最重要的作用是水解肽链TV端含两氨酸或脯氨酸的多肽，如水解GLP-1。大量的体内

4、体外实验证明，DPP4水解GLP-l氮末端的两个氨基酸残基His-Ala，从而使GLP-1失活。人源DPP4是含有766个氨基酸的跨膜糖蛋白，包含三个区域：胞质尾(残基丨-6)、跨膜部分（残基7-28)和胞外部分（残基29-766)。胞外部分由两部分组成：三联体Ser630-Asp708-His740组成的催化区域和n端八叶型的(3-螺旋区域(theeightbladedP-propellerdomain)及C端a/(3-水解酶区域(a/p-hydrolasedomain)'"o而催化位点位于?两

5、个胞外区域之间的空腔内。这部分是化合物的活性结合位点，决定化合物的抑制活性。..........................................第二章氨基氰基批略院类DPP4抑制剂的设计、合成及抗糖尿病活性研究2.1前言2-型糖尿病是一种慢性代谢性疾病，通常伴随着心血管疾病、致盲、肾脏紊乱及截足等并发症I。现存治疗的策略包括降低胰岛素耐受2、提高胰岛素分泌3和降低肝糖排放等4。但是这些治疗手段通常会引起低血糖，细胞调亡和胃肠道不良反应等副作用5。因此，研发一种安全有效地治疗2-型糖

6、尿病的药物已迫在眉睫。大量研究表明，抑制DPP4的活性是治疗2-型糖尿病的一种新型的方式。而有关DPP4的作用机制及DPP4抑制剂的研究进展已经在本论文的第一章做了详细介绍。目前，5个DPP4抑制剂经FDA批准上市和3个DPP4抑制剂分别在日本和韩国上市(Figure2.1)，分别是Merck研发的sitagliptin(MK-0431)6、NovKagakuKenkyusho研发的anagliptin'大量临床试验表明，这些药物能够降低患者的餐后血糖水平和糖化血红蛋白水平。下面就简要介绍这几个

7、上市药物的研究情况。............................................2.2氨基氰基批略院类DPP4抑制剂的设计、合成及生物学活性研究2.2.1化合物的设计本论文的第一章已经先容了先导化合物DC041573具有较好的DPP4克制活性，但是该化合物代谢比力快。通过该化合物的药物代谢产品阐发，我们发明该化合物的重要代谢位点是苯环的羟基化。因此，在举行先导物DC041573的改革中，我们接纳在芳香环的邻位、间位和对位引入吸电子基团大概供电子基团及用芳香杂环代替苯环2

8、1，得到DPP4克制活性和选择性及体内口服降血糖结果较好的化合物A14和A17。这部门事情己经在本论文的第一章举行了细致的先容。除此之外，我们还通过延伸先导化合物链长的计谋来举行优化改革，计划新鲜的氨基芳香环代替的氰基P比略院类化合物。.............................................第三章噻吩并嘧啶类EGFR抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究........124-1843.1前言..............................