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1、玉米赤霉醇的心血管保护作用ok3odulators,SERMs),同时具有雌激素样效应和抗雌激素样效应[2,3]。大量基础研究表明,α-ZAL具有良好心血管保护作用,但对子宫内膜癌、乳腺癌等的发病率无明显的影响,甚至对子宫、乳腺具有潜在的保护作用,有望成为雌激素的替代物进行推广应用[1]。α-ZAL对心血管系统有广泛的保护作用,其中涉及了多方面的作用机制,包括:改善血脂代谢、抑制血小板的黏附和聚集、减小血管张力、改变血流动力学、抗氧化、保护内皮、抑制血管平滑肌的细胞增殖和迁移以及细胞外基质的合成等。分述如下。1改善血脂代谢血脂代谢紊乱、脂质浸入血管内皮
2、下促进动脉粥样斑块的形成,与心血管疾病关系密切。α-ZAL能够降低血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)及三酰甘油(TG)等心血管疾病危险因素的水平,高密度脂蛋白(HDL)等心血管保护性因素的水平升高或不发生明显变化[3]。α-ZAL可能是通过抑制胆固醇代谢的限速酶-7-羟化酶,影响胆固醇的体内平衡;诱导肝细胞膜上的LDL受体形成,增加肝细胞对LDL的摄取和分解;促进载脂蛋白E的合成,进而激活肝细胞的TG受体,加快TG的分解代谢;增加载脂蛋白A1的合成以及抑制甘油二酯酶使HDL水平升高等途径实现的。餐后经肠道产生的乳糜微粒经酶催化而水解形成乳糜微
3、粒残余物,被动脉壁和巨噬细胞摄取易导致动脉硬化的发生,α-ZAL通过刺激肝细胞产生脂肪酶和脂蛋白脂酶,能够增强肝细胞对残余乳糜微粒的清除。除此之外,血清脂蛋白(a)[Lp(a)]能够竞争性抑制纤溶酶原的激活及在动脉管壁处积聚,是心血管系统疾病的独立危险因子之一。α-ZAL能够使Lp(a)水平降低,但其机制尚不清楚。血脂代谢状况的改善还有助于降低血液黏度,进而改善微循环内皮细胞与血流界面上切变应力的异常、改善内皮功能、防止有形成分的异常聚集和黏附。2抗氧化损伤作用LDL经氧化修饰形成oxLDL后能够促进平滑肌增殖、抑制一氧化氮合酶(NOS)基因的表达、增
4、加ET-1基因的表达等造成血管损伤[4]。α-ZAL可以通过改变LDL颗粒的大小,改变其易氧化程度;通过增强超氧化物歧化酶(SOD)活性,加速H2O2和超氧阴离子的清除,减慢氧化生成oxLDL的始动速率,防止oxLDL的生成及其在动脉壁的聚集。α-ZAL还可以通过增加一氧化氮(NO)的释放抑制LDL的氧化修饰;抑制氧自由基的产生并加速其清除,保护内皮细胞,减轻氧化应激损伤,保护内皮细胞和血管壁[5]。3对NO/ET-1的作用NO对心血管系统有广泛的生理作用,包括:舒张血管、抑制血小板活化黏附、抑制细胞因子和黏附分子的合成和释放、抑制血小板源性生长因子的
5、活性、抗氧化、促进内皮形成并维持其完整性,正性调节Fas诱导的血管平滑肌细胞凋亡,使粥样斑块消退等。α-ZAL能够影响NO的基础分泌。它可以通过作用于雌激素受体(ER)调节NOSⅢ的表达,进而影响NO的分泌;同时α-ZAL能够抑制内皮素-1(ET-1)相关基因的表达和ET-1的合成释放,使NO/ET-1的比值显着升高[4]。α-ZAL还能够通过抑制oxLDL的生成,上调NOS的表达,抑制oxLDL诱导的ET-1mRNA高表达而发挥作用。4对细胞因子、黏附分子的影响α-ZAL能够通过抑制单核细胞等释放趋化因子,减少单核细胞的迁移,下调内皮细胞表达黏附分子
6、,控制炎症、血小板的黏附和聚集,抑制动脉粥样硬化的形成和发展。5对凝血-抗凝血系统的影响α-ZAL能够通过改善血脂代谢、钙拮抗作用、降低血管内皮黏附分子等抑制血小板的活化和聚集。另外,α-ZAL能够降低纤维蛋白原的水平;降低核转录因子AP-1(c-Fas/c-Jun)、NF-κB(c-Rel/p65)的含量以及其与基因启动子区DNA的结合活性,进而减低诱导的组织因子高表达,降低凝血活性。另外,α-ZAL可能能够通过提高组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的活性、降低纤溶酶原激活抑制物(PAI-1)的活性而提高纤溶活性,重新建立被破坏了的凝血-抗凝血系统的平
7、衡。6对同型半胱氨酸的影响同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是动脉粥样硬化和血栓形成的独立危险因子,能够造成内皮损伤,血栓形成,ET-1/NO比值明显增加,细胞内氧自由基含量增多,并能够作用于血管平滑肌促进MCP-1和IL-8的合成和释放,进而引起单核细胞等的黏附聚集。有实验表明α-ZAL能够拮抗Hcy诱导的相关效应,减少Hcy诱导的血管内皮氧应激的发生,保护血管内皮细胞,维持ET-1/NO的相对平衡状态。7对血管平滑肌增殖、迁移的影响血管平滑肌(VSMCs)由收缩表型转变为合成表型,发生增殖、向内膜迁移、形成肌源性泡沫细胞、生成大量胶原
8、,在动脉粥样硬化的发生发展中发挥重要的作用。α-ZAL可能通过下调丝裂原活化蛋白激酶(MAPK
