新药研发要求与问题分析发稿程鲁榕

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1、程鲁榕(仅代表个人观点)药新研发与申报技术要求及存在问题浅析一、新药研发与挑战二、新药研发与问题分析三、小结主要内容一、新药研发与挑战《药品注册管理办法》第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。第四十七条　对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特

2、殊剂型除外。《药品注册管理办法》《药品注册管理办法》附件1中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较…IV期6～12年动物安全性研究新药研发不同阶段研究重点作用机制研究动物有效性/药代研究人体有效性、安全性研究新药研发与挑战近年批准的新化学分子实体药物(newmolecularentitydrugs-NMEs)FDA石永进中国处方药,2010,(02)121项NME临床研究有效性46％安全性40％经

3、济7％其他7％失败原因分析疗效不佳、毒性反应、临床ADR占NME中止的50％～86％Ⅰ期临床：30%Ⅱ期临床：33%Ⅲ期临床：30%IV期、上市后：？失败原因分析立项关注-药物背景调研SFDA2008年1月撤销甲磺酸培高利特（1988-2008）美撤出市场:增加心脏瓣膜损害的风险SFDA2009年1月撤销盐酸芬氟拉明（1973-2000）-心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕立项关注-药物背景调研西布曲明：减肥药(1997-2010)欧盟2010年1月21日暂停含西布曲明成分的减肥药销售和使用-可

4、能增加患心脏病及中风几率SFDA通告：2010-02-26密切关注西布曲明安全性信息2010-10-30停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用立项关注-药物背景调研SFDA2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂（2000-2010年）-2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）和其复方制剂同日，FDA-严格限制文迪雅的使用与液体潴留和增加心衰风险有关SFDA2011年国食药监安[2011]55号-关于将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场的通知（1957-2010年）存在严重的心脏毒性，且过量服用可危及生

5、命新药研发挑战技术瓶颈制约经验储备不足研发盲从性大创新失败率高我国加强药品注册审批力度2008年:受理注册3413件与2006、2007年比：下降75%、18%仿制药、简单改剂型：下降85%、46%批件：2006年：77612007年：758张华吉《2008年国产药品批准情况分析》中国新药杂志2009,18(7)张华吉《2008年国产药品批准情况分析》中国新药杂志2009,18(7)新药研发挑战近年批准的新化学分子实体药物(newmolecularentitydrugs-NMEs)FDA石永进中国处方药,2010,(02)二、新药研发与问题

6、分析安全、有效临床使用的最终产品服务于临床关注临床研究与应用环节新药研发目标涉及内容问题环节关注要点涉及内容问题环节关注要点药学研究药理毒理研究临床研究涉及内容立题依据科学性顺应性合理性审评重点药学研究药理毒理研究临床研究涉及内容药学研究保证药品质量的先行研究关乎安全有效的后续研究所有申报后序工作的源头立项成立新药研发的首要工作-确认原料药结构/组分保证药学、药理毒理和临床研究顺利进行的决定性因素结构确证XXX结构/组分确证资料的支持力度质量、稳定性研究的针对性？产品的质量控制？后续研究的物质基础保证？例药学研究XXX结构:含三个手性中心原

7、料药:纯度（包括构型纯度）、中间体质量控制（含氢化工序构型纯度检控）-对空间结构等质量特征的影响？资料结构确证：未说明产品空间结构特征原料、中间体质控手段较简单，且未从工艺中明确空间结构确认本品立体构型？例结构/组分确证-XXX为晶型3水合物粉末X-射线衍射、热分析、结晶及结晶水等检测？-XXX为多组分结构和组分：通常使用的光谱分析方法难以准确说明，研究资料不充分例关注不同专业试验数据的衔接XXX多晶型：提供现工艺条件下不同批次样品晶型的一致性？提供:毒理、药代等试验使用的原料药批分析结果-晶型、粒度、杂质等数据例有关物质研究β-内酰胺类抗

8、生素注射剂，其物质结构特征易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物-引发过敏反应因素之一，且引起临床过敏反应居各类抗生素之首。原料药：未进行聚合物研究替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠