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1、信号通路与急性肺损伤纤维化的研究进展ok3e,ARDS)是继发于感染、休克等多种病理损伤的临床综合症,为重度的急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)。有研究报道在ARDS的致死原因中难以控制的肺纤维化约占40%-70%[1],而在参与肺损伤纤维化的细胞因子网络中,转化生长因子β1(TGF-β1)是最重要的细胞因子。Smads则是细胞质内TGF-β1的重要信号转导分子,目前对Smads家族研究之所以成为热点,是因为其对阐明TGF-β1与急性肺损伤纤维化的关系开辟了新的途径。故此,现本文就TGF-β1及Smads信号通路在急性肺
2、损伤纤维化中作用的研究进展作一综述。1TGF-β1-Smads信号通路概况1.1TGF-β亚型:TGF-β1最早是由Delaro和Todaro于1978年在研究病毒转化细胞过程中发现的,哺乳动物体内主要有3种亚型,即TGF-β1、2和3。TGF-β不同亚型在创伤愈合中的作用不同。如TGF-β1、2有助于瘢痕组织形成,TGF-β3具有抗瘢痕作用。2.2TGF-β的激活:TGF-β分泌后必须经过激活才能发挥效应,即TGF前体分子LTGF必须激活为成熟的TGF-β形式才能与受体结合,然后激活信号转导通路。与大多数其他激素不同,成熟的TGF-β在
3、分泌后仍然保持与它的前肽共价结合,成熟的TGF-β的这种复合物形式不能被信号受体识别,因此被称为TGF-β前肽。潜在相关肽(LAP)与潜在TGF-β连接蛋白(LTBP)经二硫键共价结合,LTBP有利于TGF-β/LAP复合物的分泌、储存和激活。TGF-β的激活需要从蛋白氨基端去掉与LTBP连接的羧基端前区,当LTGF被蛋白裂解移至细胞外,TGF-β被激活。这是一个复杂的过程,涉及LTGF构象改变。若机体受到炎症或损伤因素如内毒素[2]、纤溶酶、基质金属蛋白酶(MMP)、活性氧等刺激后TGF-β可被激活[3]。另一个TGF-β激活剂是血小板
4、反应蛋白(TSP-1),它具有调节细胞间的黏附、促进血管发生和基质再建的作用。TSP-1在体外可以通过改变LAP构象激活潜在的TGF-β,激活TGF-β的整合蛋白αVβ6,后者正常时仅在上皮细胞少量表达,在感染或损伤时诱导表达。通过基因敲除动物的研究证实,整合蛋白αVβ6诱导TGF-β的激活。整合蛋白αVβ6-/-动物可以抵抗大剂量博莱霉素诱导的肺损伤和纤维化[4]。1.3TGF-β受体:TGF-β受体(TGFR)有5种不同类型(Ⅰ-Ⅴ型),其中I型、Ⅱ型是跨膜丝/苏氨酸激酶受体,其胞质区段有丝-苏氨酸激酶活性,与受体后细胞内通讯有关。如
5、I型受体胞内区外侧一段富含丝/苏氨酸残基称GS区,是受Ⅱ型受体磷酸化激活的部位。而I型、Ⅱ型受体细胞外区则富含半胱氨酸残基。Ⅲ型受体,亦称为β聚糖,是一个锚着蛋白多糖,无信号转导结构但可提高TGF-β对Ⅱ型受体的亲和力[5]。1.4TGF-β受体激活:TGF-β首先与相应的Ⅱ型受体识别结合而被磷酸化激活成为具有激酶的活性,再由活化的Ⅱ型受体募集I型受体,并将I型受体的GS区磷酸化而将其激活,活化的I型受体与下游底物相互作用,再将信号传递下去[6]。给予TGFβⅡ型受体的嵌合体能减轻整合蛋白αVβ6对的TGF-β的激活,对博来霉素所致的肺损
6、伤具有保护作用[7]1.5Smads蛋白家族:Smads家族蛋白在将TGF-β信号从细胞表面受体传导至细胞核的过程中起到关键性作用,且不同的Smad介导不同的TGF-β家族成员的信号转导。TGF-β作为配体形成的受体复合物,激活Smads进入核内,共同激活或抑制它们调节的靶基因的转录。根据结构,Smad蛋白分成R-Smad,Co-Smad和I-Smad3个亚家族,至少包括9种Smad蛋白,用Smadl-9表示,按功能分为3类:即受体活化型或通路限制性Smad(R-Smads)、共同通路型Smad(Co-Smad)和抑制性Smad(I-Sm
7、ads)。R-Smads能被I型受体激活并与受体形成短暂复合物,它又分为两类,即由激活素TGF-β激活的AR-Smads,包括smad2、Smad3:和由BMP等激活的BR-Smads,包括Smadl、Smad5、Smad8和Smad9。Co-Smad包括Smad4,是TGF-β家族各类信号传导过程中共同需要的介质。I-Smads包括Smad6和Smad7,可与激活的I型受体结合,抑制或调节TGF-β家族的信号转导[8,9]。2急性肺损伤时TGF-β的变化ARDS的纤维化(pulmonaryfibrosis,PF)是肺部炎症导致肺泡持续性
8、损伤及细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)细胞反复破坏、修复、重建及过度沉积的过程,是机体组织遭受损伤后的过度修复反应[10]。ARDS病理过程分为渗出期、增生期和纤维
