活化蛋白c抗急性肺损伤的研究进展

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1、活化蛋白C抗急性肺损伤的研究进展【关键词】活化蛋白C　急性肺损伤　器官保护　文献综述　　急性肺损伤（ALI）是临床上常见且严重的并发症，常导致患者住院时间延长和重症患者院内死亡，其治疗策略的研究一直是人们关注的热点。近年的研究发现，机体受到内、外源性打击后，凝血系统和炎症系统的过度活化在全身炎症反应综合征（SIRS）中处于核心位置，两者相互作用，促进了ALI的发生。活化蛋白C（activatedproteinC，APC）是天然的抗凝物质，并兼有多种细胞保护作用，已经用于重症脓毒血症的治疗，可以明显降低该类

2、患者的死亡率。现对APC抗ALI的相关研究进展作一综述。　1ALI发生的相关机制　ALI的特征是多种系统或肺部创伤后肺毛细血管通透性增加，产生非心源性肺水肿，临床表现出难以纠正的低氧性呼吸功能不全，常需要机械通气辅助支持。其简单定义为：（1）急性起病，一般短于7d；（2）出现严重的低氧血症，PaO2/FiO2＜300，若PaO2/FiO2＜200则为ALI的极端形式——急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；（3）胸部正位Ｘ线摄片可见弥漫性双侧肺浸润伴肺水肿（呈斑片状，不对称，可伴有胸腔积液）；（4）无左房压升高

3、，肺动脉契压（PA）复合物剪切而活化产生APC［7］。当凝血级联反应激活后，将凝血酶原转化成凝血酶（T），T作为促凝的血浆蛋白酶，水解纤维蛋白原产生纤维蛋白，进而导致血栓形成。过量的T产生可以激活体内的抗凝系统，APC就是其中之一。T与细胞表面的TM结合形成TTM复合物，失去催化纤维蛋白原的能力，却可剪切细胞表面PC的第169位精氨酸（Arg169），移除其活化肽段而产生APC［6］。内皮细胞蛋白C受体（endothelialproteinCreceptor，EPCR）对APC的活化具有增强作用：EPC

4、R结合PC后，提高TTM对PC的活化效率约20倍，且EPCR作为APC的辅助受体参与其多种生物学活性［89］。　3APC的生物学活性与相关机制　美国FDA已经于2003年批准将重组人APC（rebinedhumanAPC，rhAPC）应用于重症脓毒血症患者。基于PRO复合物的剪切，产生具有丝氨酸蛋白酶活性的APC。当APC从EPCR上解离并结合在细胞膜表面的磷脂分子上时，一方面在多种辅助因子（如蛋白质S、因子Ⅴ等）的帮助下，APC不可逆地水解并使凝血因子Ⅴa、Ⅷa失活，打断凝血级联反应，阻止T的进一步

5、产生，减轻机体的高凝状态［17］；另一方面，APC可以抑制两个重要的纤溶酶抑制因子——纤溶酶原激活物抑制因子1(plasminogenactivatorinhibitor1,PAI1)和凝血酶激活的纤溶抑制因子(thrombinactivatablefibrinolysisinhibitor,TAFI)，从而促进纤溶酶的产生及活性增加［14］。APC以这两种方式发挥其抗凝活性，维持机体的凝血平衡。　　3.2APC的细胞保护活性　当APC产生后继续停留在EPCR上，则可利用其蛋白酶活性剪切并活化细胞表

6、面的特异性受体PAR1，启动后续的细胞内级联信号传递，发挥其细胞保护效应。这些效应的发挥独立于其抗凝活性［7,15］，而依赖于EPCR，且需活化G蛋白偶联受体PAR1介导相应的细胞信号传递才能产生［16］。　　3.2.1APC改变基因表达特征　　APC可以调节炎症、凋亡相关基因的表达，如下调促炎症和促凋亡途经而上调抗炎和抗凋亡途经，进而表现出抗炎和抗凋亡的作用。APC对基因表达特征的影响主要归因于它对相关转录因子的调节：APC可以直接抑制核因子κB（NFκB）的表达和功能，从而抑制与之相关的TNF

7、α表达和其诱导的细胞活化与黏附分子表达；APC可以抑制活化蛋白1(activatorprotein,AP1)家族的cFos和FosB的表达，降低单核细胞趋化蛋白1(MCP1)和细胞间黏附分子1(ICAM1)的表达，从而抑制炎症细胞的活化、迁移及浸润；APC还可以上调抗凋亡基因bcl2的表达，并下调促凋亡基因bax和p53的表达，从而产生后续的抗凋亡作用［18］。　　3.2.2APC的抗炎活性　　APC的抗炎作用可以简单区分为其对内皮细胞的作用和对白细胞的作用：APC可以抑制内皮细胞的活化，

8、减少炎症介质、化学趋化因子的产生和释放，下调血管黏附分子的表达，从而减轻白细胞的黏附和浸润；APC对白细胞的作用与内皮细胞相似，它抑制白细胞的活化并减少大量细胞因子的产生，从而降低内皮细胞和白细胞的相互作用，减轻炎症反应的程度。此外，APC通过其抗凝活性抑制T的产生，也间接降低了T所介导的促炎症反应，因为T除了促进纤维蛋白沉积外，还具有致炎症的损伤作用［1920］。　　3.2.3APC的抗凋亡活性　　凋亡的发生有内源性和外源