骨肉瘤基因表达与化疗疗效的相关性研究进展

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1、骨肉瘤基因表达与化疗疗效的相关性研究进展【关键词】细胞周期　　骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤，好发于10～20岁的青少年，预后差。从上世纪70年代开始，化疗药物开始应用于骨肉瘤的治疗，取得了显著的临床疗效。近年随着肿瘤分子生物学研究的进展，人们已认识到骨肉瘤的基因表达不但决定骨肉瘤的发生、发展和预后，而且也影响了骨肉瘤的化疗疗效。但有关骨肉瘤的基因表达与化疗疗效的相关性研究尚属起步阶段，对它们之间内在关联性的认识尚不深入，现将有关这方面的研究概况作一综述。　　1细胞周期调控基因的状态与化疗疗效的预

2、测　　细胞周期是细胞完成增殖的过程，可通过不同的基因来控制。其中细胞周期中有2个基本调控点，即G1／S限定点和G2／M限定点。前者决定细胞能否进入细胞周期，后者决定细胞进入M期完成有丝分裂。研究表明一些基因及其产物如p53基因、细胞分裂周期基因和细胞周期素基因是细胞周期调控中的重要调控因子，尤其在对G1／S限定点调控中起重要作用；当化疗药物直接或间接损伤DNA后，可启动程序性死亡过程引起细胞的死亡，使化疗有效；相反细胞也可通过修复机理，恢复正常状态使化疗无效；细胞这种对化疗不同的反应取决于调节G1／

3、S限定点和G2／M限定点基因功能状态，因而肿瘤细胞周期调控基因的状态与化疗疗效之间存在着必然的联系，影响着化疗的效果。　　11细胞周期素依赖激酶(cyclindependentkinases,CDK）　　细胞周期素依赖激酶(cyclindependetkinasesCDK）是细胞周期调控的中心环节，分为CDKl(CDC2）、CDK2～CDK7，CDK分别受到细胞周期素(cyclin）的正调控和细胞周期素依赖抑制蛋白(CKI）的负调控。在稳定的条件下，细胞增殖周期是由不同的CDK在G1／S和G2／M2

4、个限制点(restrictionpoint）进行自控性调节。CDK可被正调节信号即cyclin活化，活化后可以使底物Rb蛋白磷酸化，使其抑制细胞增殖作用丧失〔1〕。当G1／S和G1／S的关键限制点失控，就有可能使本应停止增殖或生理性凋亡的细胞不停地进入细胞周期，从而导致恶性增生。Ragazzini等〔2〕的研究结果显示CDK4蛋白在20例低分化的骨肉瘤中强表达，表达率为65％。Benassi〔3〕等研究了39例骨肉瘤中pRb／p16／CDK4的表达情况，发现CDK4过表达的患者除预后差以外，也影响化

5、疗疗效：CDK4过表达的病人其化疗疗效比低表达的病人差。　　12细胞周期素(cyclin）　　细胞周期素(cyclin）为重要的细胞周期蛋白的调控基因，其表达产物能激活CDK的活性，使其底物Rb蛋白磷酸化，造成细胞周期调节失控、肿瘤形成。目前发现的cyclin有cyclinA～H。cyclinA～B主要出现于G2／M期，cyclinC、D、E主要出现于G1／S期，cyclinD在G1期中晚期发挥重要作用，cyclinE在G1／S交界处达到高峰〔1〕。目前有关cyclinD1对化疗疗效的预测作用是研究

6、的热点。人类恶性肿瘤中，CyclinD1常常出现过度表达，通过CDK4的作用导致肿瘤的发生发展，常作为预测疗效的指标，CyclinD1过表达的患者化疗疗效差〔4、5、6〕。Benassi等用免疫组化技术和蛋白质印迹法证实CyclinD1是预测骨肉瘤预后的有价值指标〔9〕。而Maitra等用免疫组化技术研究表明在38名儿童骨肉瘤患者中，未发现CyclinD1过表达〔7〕。Molendini等通过对92个骨肉瘤标本免疫组化染色，未发现CyclinD1过表达，反而发现CyclinD1低表达者，发生转移的几

7、率高，预后差〔8〕。Eeta分析，结果发现TP53基因的状态与骨肉瘤的化疗疗效之间无关联。最近的研究也表明TP53基因的状态不能预测骨肉瘤的化疗疗效〔12〕。因此尽管骨肉瘤中存在p53基因的突变，但是p53基因的状态是否可以反映骨肉瘤的化疗疗效尚有待进一步探讨。　　14MDM2基因　　MDM2基因，位于染色体12q1314，其编码产物为9425ku，是一种p53结合蛋白。扩增的MDM2基因能摆脱p53基因的生长调控作用，且与p53蛋白结合使p53功能失活。在人类许多肿瘤中，如软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性

8、胶质细胞瘤及一些乳腺肿瘤中，都有MDM2基因的扩增和MDM2蛋白产物的过量表达。Ladanyi等〔13〕研究了28例骨肉瘤，16例原发性骨肉瘤未发现MDM2基因扩增，而12例转移或复发性骨肉瘤中有4例MDM2扩增。Yokoyama等〔14〕研究表明虽然MDM2基因扩增或过表达与骨肉瘤侵袭和转移存在相关性，但是MDM2基因扩增与骨肉瘤化疗疗效之间无关联。　　2骨肉瘤细胞增殖活性与化疗疗效的预测　　肿瘤与正常组织的区别在于其细胞的无限制性生长。肿瘤生长越快，其恶性程度越高