与化疗药物疗效相关基因.docx

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1、与化疗药物疗效相关基因2013-08-1315:50 来源： 艾德生物医药 点击次数：1680关键词： 肿瘤，分子诊断，个体化治疗化疗药物通常作用于快速分裂的细胞，抑制细胞DNA合成复制、微管的形成，代谢关键酶活性。临床结果显示，每个化疗方案都只有20%左右的患者获益。化疗的疗效与病人个体差异（病人对化疗药物敏感程度以及对药物的耐受程度）及药物本身的毒性反应有关。近年来，大量临床研究表明每一种化疗药物都有与其对应的评估其作用的靶标，化疗药物的疗效主要与相关基因的表达水平相关，如TP53、ERCC1、BRCA1、RRM1、TYMS、STM

2、NQ、TUBB3、DPD、TYMP、TOP2A、UGT1A1等。这些基因的表达水平和多态性可以科学地预测药物的疗效，提高治疗的针对性，为临床用药提供指导。p53TP53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因（50%以上人类肿瘤中发生P53基因突变）。人类p53基因定位于17号染色体，所编码的p53蛋白（分子量为53kD)是一种半衰期短的核内磷酸化蛋白，能和DNA的特定顺序结合调节其周围基因的转录，它常通过自身修饰或和其它蛋白相互作用来调节细胞周期及细胞凋亡。引起肿瘤形成或细胞转化的突变型p53蛋白，是一种肿瘤促进因子，而野生型p53基

3、因是一种抑癌基因，它的失活对肿瘤形成起重要作用。p53蛋白还有帮助细胞基因修复缺陷的功能；对于受化疗药物作用而受伤的癌细胞，则起修复作用。有研究表明，野生型P53基因能够抑制多药耐药蛋白基因转录，减少多药耐药蛋白生成，其突变型TP53基因可增强多药耐药基因表达。突变型TP53基因被认为一种新的耐药相关基因。据研究报道，p53基因变异与肿瘤细胞对铂类化疗药的耐药性相关，但不影响紫杉醇类药的敏感性。所以，p53基因突变检测可用于指导临床肿瘤患者化疗的个体化用药。ERCC1铂类药物是对具有生物活性的含铂配合物药物的总称，常用的有顺铂、卡铂和奥

4、沙利铂，是目前临床上最常用的肿瘤化疗药物之一。其药理作用主要是引起靶细胞DNA链内和链间的交联，阻碍DNA合成与复制，从而抑制肿瘤细胞的生长。DNA修复是铂类化疗耐药性产生的主要机制之一。ERCC1（ExcisionRepairCrossComplementGroup1，核苷酸切除修复交叉互补组1）是核酸外切修复家族中重要成员，参与DNA链的切割和损伤识别。ERCC1的表达量直接影响DNA修复的生理过程。所有肿瘤细胞中都有ERCC1表达，而且表达水平差异很大。临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效

5、和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。因此，在最近发布的美国国家癌症综合治疗联盟（NCCN）非小细胞肺癌的临床治疗指南（第一版，2010）中明确指出：在接受铂类化疗前进行ERCC1mRNA表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存率。BRCA1BRCA1(Breastcancer1)是重要的抑癌基因，它编码的蛋白在DNA损伤和修复中扮演重要角色，还在基因的转录调节、细胞周期调控、细胞凋亡和中心体复制等过程中起重要作用。BRCA1通过作用于γ-微球蛋白，在中心粒的复制中起负性调节作用。中心体的正确复

6、制是保证有丝分裂正常进行的重要因素，这一过程的失调可使细胞异常分裂，最终导致肿瘤的形成。铂类化合物是最常使用的肿瘤化疗药40物，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。由于铂类药物系通过广泛结合DNA而抑制细胞分裂实现抗癌目的，因此铂类药物的使用不可避免地损伤患者机体内正常分裂细胞，造成毒副作用。临床运用表明铂类药物的疗效存在显著的个体差异，部分患者获益，部分患者耐药并出现毒副作用。大量临床研究已经证实：铂类药物的疗效与肿瘤组织中BRCA1基因mRNA表达水平密切相关，即BRCA1基因表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。TY

7、MS氟类药物是尿嘧啶的氟代衍生物，在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。另外，也能掺入RNA中干扰蛋白质合成，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。该类药物包括5-氟尿嘧啶（5-FU）、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、脱氧氟尿苷以及具有化疗靶向性的卡培他滨（希罗达）等，这些药物在体内均转化为5-FU（如下图）。TYMS（ThymidylateSynthetase）基因编码的胸苷酸合成酶（TS）是嘧啶核苷酸合成的限速酶，是肿瘤生长的

8、重要因子。同时它是5-FU发挥细胞毒作用的目标酶。5-FU的代谢物5-FdUMP与TS结合，阻碍TS的正常功能，从而抑制DNA合成。在多种肿瘤的临床研究中，都显示TYMS基因的mRNA表达水平与5-FU疗效