凝血酶与肿瘤的血管新生

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1、凝血酶与肿瘤的血管新生【摘要】凝血酶是止血过程中的核心因子，近年来的研究发现凝血酶通过多种途径促进肿瘤的生长、转移及血管新生。抗凝治疗不仅缓解了肿瘤的高凝状态，而且也能抑制肿瘤的生长和转移。本文就凝血酶及其受体、凝血酶及其受体与肿瘤生长、转移及血管新生的关系、凝血酶影响肿瘤血管新生的可能机制及抗血管新生和抗凝治疗的应用前景进行了综述。【关键词】凝血酶　　ThrombinandAngiogenesisofCancer——Reviebinisthemostimportantfactorinhemostasis.Inrecentyears，ithasbeenfoundthatthromb

2、inisapotentmitogencapableofinducingcellularfunctions.Therefore，itisprovedtobeofimportanceinpromotingthegroetastasisandangiogenesisofcancer.Anticoagulanttherapynotonlyreducethecharacteristichypercoagulabilityofcancer，butalsoinhibitsgroetastasisofcancer，andaltersthefundamentalbiologyofcancer.Int

3、hispaperthrombinanditsreceptor，relationshipofthrombinanditsreceptoretastasisandangiogenesis，themechanismsofthrombininfluenceoncancerangiogenesis，asbin；PAR；angiogenesis；vascularendothelialgroitogen-activatedprotEinkinase，MAPK），引起细胞合成与释放生长因子、黏附分子、炎症介质等参与细胞功能的调节。　　凝血酶及其受体与肿瘤的生长、转移及血管新生　　近年来众多的体内、

4、体外及临床观察均证实，凝血酶及其受体具有促进肿瘤的生长和转移的作用。Hernandez-Podriguez等［1］发现，骨肉瘤患者发生肺转移后，支气管肺泡灌洗液中凝血酶含量达8×10-9mol/L，比未发生转移的高100倍，表明凝血酶的含量与骨肉瘤的肺转移成正相关性。　　凝血酶的含量越　　高发生转移的风险越大。Rudroff等［2］体外实验发现，凝血酶和凝血酶受体活化肽能增加胰腺癌细胞与细胞外基质和内皮细胞的黏附能力，而凝血酶受体抑制肽能抑制这种作用，表明凝血酶及其受体在肿瘤细胞生长和转移中有协同作用。Hu等［3］在小鼠模型中发现，凝血酶特异性抑制剂水蛭素能抑制经皮注射的肿瘤细胞的

5、生长，促使肿瘤团块中心坏死，并抑制了肿瘤的血道转移。Rickles等［4］研究乳腺癌细胞株和乳腺组织发现，高水平PAR与肿瘤的侵袭潜能直接相关。正常的或良性的乳腺标本几乎检测不到PAR表达，而在浸润性导管癌PAR则高表达。用PAR的反义cDNA转染具有转移潜能的MDA-435乳腺癌细胞株，可显著降低它的侵袭潜能。　　凝血酶影响肿瘤血管新生的可能机制　　凝血酶通过诱导内皮细胞表达黏附分子如P-选择蛋白、CD40配体、αvβ3促进肿瘤细胞与内皮细胞、血小板及细胞外基质的黏附，有助于肿瘤的生长。凝血酶也能促进生长因子、趋化因子及细胞外蛋白的合成与释放，促进肿瘤细胞的增殖和迁移［4］。然而

6、，凝血酶对肿瘤的生物学行为的影响作用，主要是通过促进肿瘤的血管新生而发挥的。它能通过下列两种途径促血管新生：一是凝血非依赖途径，凝血酶与PAR受体结合诱导细胞内信号通路促进血管新生；二是凝血依赖途径，它通过降解纤维蛋白原产生纤维蛋白，纤维蛋白具有促进血管新生作用　　凝血酶和血管新生：凝血非依赖途径　　凝血酶诱导VEGF表达凝血酶与其受体PAR结合活化细胞内p42/p44MAPK，在正常含氧状态下MAPK活化之后使真核转录因子Sp1苏氨酸453和苏氨酸739磷酸化，活化的Sp1与活化蛋白-2(activatedprotEIn，AP-2)形成转录因子复合体，结合于血管内皮生长因子（va

7、scularendothelialgrol凝血酶与人原代成纤维母细胞FS4、前列腺癌细胞株DU145和巨核细胞株CHRF共培养，在2-4小时后VEGFmRNA增高2-4倍。进一步研究发现，在该体系中凝血酶与其受体PAR结合激活了PI3激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶，增加了转录的VEGFmRNA的稳定性，从而减少了VEGFmRNA的降解，间接增加了VEGF的合成与释放。　　凝血酶诱导VEGFR表达Tsopanoglou等［8］发现，人脐静脉内皮细胞经凝血酶处理后能增加它对VE