肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成

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1、肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成基因治疗南京军区南京总医院消化内科朱人敏血管生成与肿瘤生物学行为肿瘤生长依赖于新生血管形成1971年，Folkman肿瘤生长两阶段血管前期血管期血管生成——肿瘤转移关键步骤MVD与肿瘤恶性表型密切相关新生血管为肿瘤细胞提供转移通道血管壁结构不完整加快淋巴回流MVD成为预测肿瘤转移、复发和判断预后的重要指标Tumormicrovasculatureisinefficient,chaoticandleakyNormalTumor肿瘤新生血管生成机制肿瘤生长缺氧VEGFHIF-1血管通透性内皮细胞活化增殖纤维蛋白胶

2、原渗出血管生成肿瘤持续生长癌基因活化和/或抑癌基因失活肿瘤新血管生成触发机制Cancer-AssociatedGenesimplicatedinTumorAgiogenesisGeneEffectrasVEGFbFGFTSP-1scrVEGFerbB2/HER2VEGFTSP-1EGFRVEGFIL-8bFGFHPV16VEGFbcr-ablVEGFn-myc,c-mycVEGFTSP-1p53VEGFTSP-1PTENVEGFvHLVEGFp16VEGFAngiogenesis:ABalancedProc

3、essActivatorsVEGFbFGFAngiopoietinMatrixmetalloproteinaseCOX-2IntegrinsNitricoxideAndrogensandestrogensTGF-OthersInhibitorsThrombospondin-1AngiostatinEndostatinINF-,,andPlateletfactor4fragmentSPARCfragmentTIMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthersSPARC=Secretedprotein,Acidic

4、andRichinCysteine促血管生成因子血管内皮细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子血管生成素其他：MMP、PDGF、TGF、TNF-、HGF等血管内皮细胞生长因子VEGF5种异构体3种酪氨酸激酶受体促进血管内皮细胞增殖增高血管通透性患者血清和尿液VEGF水平是判断部分肿瘤预后可靠指标VEGFReceptorsareVariablyUbiquituousReceptorcelltypeVEGFR-1ActivatedvascularendothelialcellsDendriticcellsHematopoieticstemcells

5、(HSCs)GlomerularendothelialcellsTumorcellsVEGFR-2vascularendothelialcellscirculatingendothelialprecursorsDendriticcellsTumorcellsVEGFR-3LymphaticendothelialcellsVEGF:ACentralMediatorofTumorAngiogenesis碱性成纤维细胞生长因子bFGF155个氨基酸，18Kd诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化影响内皮细胞迁移，促进管腔形成刺激内皮细胞分泌胶原酶脑肿瘤患者脑

6、脊液bFGF水平是判断预后的有效指标血管生成素Ang4个成员：Ang1-42种受体：Tie-1和Tie-2(TEK)在血管重建和稳定中起关键作用VEGF、Ang-1、Ang-2决定血管形成方向高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡血管增生高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2血管成熟低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2血管退化proliferationandformationofprimitivevenousplexusstabilizationofthecapillaryVEGFAng-1Ang-2VEGFRAng

7、receptorlossofVEGFandvesseldeathdestabilizationwithlossofAng-1andgainofAng-2血管生成抑制因子血管抑素内皮抑素其他：TIMP、PF-4、IL－12、TSP－1等血管抑素angiostatin纤溶酶原水解产物38kD,350个氨基酸Kringle区是关键结构StructureofhumanplasminogenStructureofangiostatinK1–4Structureofangiostatin4:5作用机制抑制ATP合成酶活性抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移

8、抑制内皮细胞增殖抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移诱导内皮细胞凋亡抑制血管生成素的产生内皮抑素endostatin胶原XⅧC末端酶切产物20kD,184