凝血酶促进肿瘤血管生成机制探究进展

凝血酶促进肿瘤血管生成机制探究进展

ID:43864943

大小:115.50 KB

页数:13页

时间:2019-10-16

凝血酶促进肿瘤血管生成机制探究进展_第1页
凝血酶促进肿瘤血管生成机制探究进展_第2页
凝血酶促进肿瘤血管生成机制探究进展_第3页
凝血酶促进肿瘤血管生成机制探究进展_第4页
凝血酶促进肿瘤血管生成机制探究进展_第5页
资源描述:

《凝血酶促进肿瘤血管生成机制探究进展》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在工程资料-天天文库

1、凝血酶促进肿瘤血管生成机制探究进展【关键词】凝血酶肿瘤血管生成0引言自从1878年Billroth在实验观察的基础上提出在肿瘤转移和凝血机制之间存在某种联系的假说以来,人们对凝血系统和肿瘤的关系进行了广泛而深入的研究。临床、实验室、组织病理学研究均证实,多数肿瘤患者均伴有不同程度的血凝激活现象而表现为所谓的“高凝状态”或'低级别的DIC”。例如,血液肿瘤患者循环体系中高水平的纤维蛋白肽,它能导致血管外快速的凝血和纤维化,另外,许多类型的肿瘤细胞表达穿膜蛋白组织因子,当这些因子暴露于血液中的VII因子时,

2、能激活X因子导致凝血酶的产生和纤维素形成,肿瘤细胞还通过与血小板、白细胞、内皮细胞的相互作甩直接或间接诱导促凝血活动。近来,zacharsky等人也发现凝血酶存在于许多类型的肿瘤细胞,这些发现解释了肿瘤患者的高凝现象,但并不能回答凝血酶与肿瘤发生、发展是否存在直接的关系。流行病学调查发现发生血管栓塞的病人,其后6个月肿瘤发生率增加了3~6倍,一年后肿瘤发生率则增加了an6~7倍,动物实验也证明凝血酶诱导的小鼠Be16黑色素肿瘤细胞肺转移的潜能明显增加。有证据表明[1],凝血酶促进肿瘤生长转移主要是因为凝

3、血酶有促进肿瘤血管生长的作用,这种促血管生成的作用在鸡胚尿囊膜实验和体内的matrigel系统中均得到了证实,并发现此效应是通过特殊凝血酶受体PAR1介导完成的,与纤维素的形成无关。凝血酶[2]及受体[3]在肿瘤的血管形成中发挥了重要的作用,而血管新生是肿瘤生长转移的必要条件。凝血酶可促进肿瘤细胞和内皮细胞的生长、增强肿瘤细胞的致瘤性,增加体外肿瘤细胞与肿瘤微环境中各种成分的黏附,加快细胞在体内的转移过程,诱导血管生长因子的合成和分泌,是一种潜在的促血管生长因子,与肿瘤的发生、发展有密切的关系。现就凝血

4、酶及受体促肿瘤血管生成作用及其相关机制作一综述。1凝血酶诱导血管生成的分子机制绝大部分凝血酶效应是通过激活的凝血酶受体PAR1介导的。PAR1是凝血酶的主要受体,不同于其他细胞膜受体,它不是以简单的受体■配体复合物的形式激活,而是受体作为配体溶解消化的产物。凝血酶以蛋白裂解的方式特异性裂解细胞外PAR1N末端的Arg41和Ser42之间的残基,使之暴露一个新的“被限制的配体”,后者与受体本身第2个祥的细胞外区结合而使其不可逆的激活,继而转录其他细胞信号。凝血酶受体PAR1与肿瘤细胞的恶性表性密切相关,通

5、过检测乳腺癌细胞系和组织标本,发现PAR1过表达和肿瘤转移潜能有直接的关系,恶性程度高的肿瘤组织或细胞,PAR1表达非常高的水平,而正常或癌旁乳腺组织标本并不能检测到PAR1的表达。凝血酶受体结合的多种G蛋白决定了凝血酶的分子特性,涉及的信号转导机制包括磷酸酶C、A2,蛋白激酶C、促有丝分裂蛋白酶、酪氨酸激酶、腺昔酸脱氨酶,通过这些机制发挥分子效应[4]□2凝血酶与血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VEGF)和它的两个特异性受体(KDR,fit1)在生理和病理状态下的血管生成过程中均具有十分重要的作用。

6、VEGF和受体KDR、fit1在几乎所有人体肿瘤组织和肿瘤细胞中均有过表达,而在正常成熟的血管组织表达水平较低。VEGF与内皮细胞上的相应受体KDR.fit1结合引起内皮细胞的分裂和分化,并形成管腔样结构,促进内皮细胞产生并调节纤溶酶原激活物抑制因子,增加血管通透性,在血管生成过程中发挥重要的作用。研究发现凝血酶能促进脐静脉内皮细胞(HUVEC)对VEGF有丝分裂作用的敏感性,对内皮增殖效应有协同作用[2]□这种协同作用是剂量依赖和受体介导的,并且具有特异性的,其作用能被凝血酶的特异性抑制剂水蛭素所抑制

7、。同时,凝血酶能提高内皮细胞VEGF受体KDR、fit1mRNA的表达,凝血酶与内皮细胞共培养12h后,受体KDR的功能蛋白相对于对照组增加了200%o,这种上调作用是在转录水平完成的,这与凝血酶在(小于1.5IU)浓度范围内促进内皮细胞增殖的观察结果相一致。结合凝血酶同时促使前列腺癌及神经胶质瘤细胞VEGF的分泌,提示凝血酹可能导致肿瘤细胞与内皮细胞的相互作用,进一步促进肿瘤细胞的生长和血管形成。3凝血酶与血管生成素另一个在血管生成过程中发挥重要作用的蛋白家族是血管生成素。血管生成素是一种14.1kd

8、碱基多肽,有Ang1和Ang2两种,分别通过激活或阻碍内皮细胞特异体Tie2结合,促进内皮细胞与血管壁细胞相互作用,使原始血管塑形、成熟,并维持和稳定其成熟性。Ang2的功能与Ang1相拮抗,可阻止Ang1和受体Tie2结合,在VEGF缺乏时使血管失稳定,而当高水平VEGF存在时,这种去稳定作用则有利于血管新生,同时缺氧和VEGF能性酪氨酸激酶受体Tie2/Tek调节血管形成。Ang1和受够上调Ang2的表达。Ang2在肿瘤发生的转移中的作

当前文档最多预览五页,下载文档查看全文

此文档下载收益归作者所有

当前文档最多预览五页,下载文档查看全文
温馨提示:
1. 部分包含数学公式或PPT动画的文件,查看预览时可能会显示错乱或异常,文件下载后无此问题,请放心下载。
2. 本文档由用户上传,版权归属用户,天天文库负责整理代发布。如果您对本文档版权有争议请及时联系客服。
3. 下载前请仔细阅读文档内容,确认文档内容符合您的需求后进行下载,若出现内容与标题不符可向本站投诉处理。
4. 下载文档时可能由于网络波动等原因无法下载或下载错误,付费完成后未能成功下载的用户请联系客服处理。