肿瘤血管生成方式探究进展

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1、肿瘤血管生成方式探究进展［摘要］血管生成在肿瘤发生发展中具有重要作用，抗肿瘤血管生成是肿瘤治疗学的一种方法。通过对血管生成方式的研究，可进一步了解血管生成机制，指导临床治疗。本文针对三种血管生成方式的进展做一概要介绍。［关键词］血管生成方式；内皮依赖性血管；血管生成拟态；马赛克血管［中图分类号］R730.2：文献标识码］B［文章编号］1673-7210(2008)02(a)-017-02血管生成在肿瘤从良性向恶性的转变、癌细胞进入血液循环、转移灶的发展和破裂中都起着重要作用，涉及肿瘤从形成到转移全过程［1］。通过对血管生成方式的研究，进一步了解血管生成机

2、制，为临床治疗提供依据。目前对此研究较多，迄今为止，已经发现并报道的肿瘤血管生成方式有内皮依赖性血管、血管生成拟态(vasculogenicmimicry)＞马赛克血管(mosaicvessels)三种。本文通过以下三个方面对血管生成方式近年来的研究状况进行综述。1内皮依赖性血管内皮依赖性血管是一种内皮化血管，即血管内壁由分化成熟内皮细胞衬覆，肿瘤细胞不参与血管壁构成，包括出芽式血管生成(sproutingangiogenesis)和套入式血管生成(instussusceptiveangiogenesis)o出芽式血管生成是指在原有微血管的基础上通过“芽

3、生”的方式形成的新生毛细血管。正常成熟组织的血管系统是相对静止的(女性子宫内膜的周期性变化除外)，内皮细胞的更新也极为缓慢(250^300d)o而在肿瘤血管生成时，内皮细胞的增殖更新周期可短至数天。肿瘤血管生成是一个涉及多种因子及细胞的复杂过程，其基本步骤可包括［2］：①局部维持血管状态的促血管生成因子和抑制血管生成因子间的平衡被打破，促血管生成因子活性上调，内皮细胞增殖;②血管基底膜中的金属蛋白酶、组织纤溶酶原激活剂等多种水解酶活性上调，使基底膜与细胞外基质降解、重塑；③内皮细胞表面的黏附分子表达上调，并通过激活相关途径导致内皮细胞侵入周围组织的基质层

4、增殖和迁移；④血管内皮细胞生长因子受体表达升高，促进内皮细胞的外形重塑并形成管腔样结构；⑤在相关基因的作用下，通过促进和松弛内皮细胞与周围支持细胞(如平滑肌细胞、成纤维细胞)等的相互作用而完成血管的形成。其特点是局部血管舒张、血管通透性升高和内皮细胞的增殖，在体内启动出芽式血管生成是个较为迟缓的过程。与之相反，套入式血管生成不是以大范围的内皮细胞增殖、基底膜降解以及侵袭周围组织为基础，而是通过在已有的血管管腔内形成大量的跨血管组织微柱使毛细血管在自身基础上扩张，这一过程在几小时甚至几分钟内就会出现［3］。根据微柱出现的位置及时间、频率，存在套入式微血管生

5、长、套入式树枝状分支及套入式分支重塑等不同方式。套入式微血管形成的最先在新生幼鼠的肺组织描述［4］,其基本原理是分散于血管床上的微柱不断形成和扩增，致使毛细血管丛快速增长。套入式树枝状分支又称套入式微柱形成，是起初新的微柱以圆形的孔洞出现，继而变形为细长并沿着纵轴彼此相互融合，形成管腔的隔膜，最终与毛细血管网分隔开，形成小动脉和小静脉，而远端新的微柱则形成未来血管的延伸部分，是一个周而复始的过程［5］。套入式分支重塑是使血管网扩增并为了适应血液供应的需要使血管重塑的过程［6］：当新生的微柱位于血管的中央时，微柱不断增大直到其外层与分角处的结缔组织融合，使

6、动静脉分支的角度变小；当微柱出现在距分支角8~10um时，这些微柱就逐渐变薄并向分支角处延伸，形成一个纵向的折叠，从而影响下一级血管的直径并可能使其血流动力学得到优化；当新生的微柱偏离血管中央时，会使血管的几何形状发生不对称的改变，即血管的两个分支中的一支缩小并最终消退，又称之为血管修剪(vascularpruning)o2血管生成拟态Maniotis等［7］根据对眼葡萄膜恶性黑色素瘤微循环的研究，发现了一种与传统的肿瘤血管生成途径完全不同的、不依赖内皮细胞的、全新的肿瘤细胞的血液供应方式，即恶性黑色素瘤细胞通过自身变形和与细胞外基质相互作用，模拟血管壁

7、结构形成可输送血液的管道系统，从而重塑肿瘤的微循环，并且可与宿主血管相连通使肿瘤获得血液供应，命名为“血管生成拟态”。具有血管生成拟态的肿瘤在生物学行为上有如下特点［8］：恶性度高、生长迅速、转移率高、易发生血道转移，可能与血管无内皮细胞衬覆，肿瘤直接与血液接触有关。由于缺乏内皮细胞的屏障作用，肿瘤细胞释放蛋白水解酶直接降解拟态管道内的基质，此外肿瘤组织通过VM这种新的血液供应方式可与宿主血管连通获取营养，使得肿瘤极易侵袭和转移，增加了肿瘤的恶性程度。正常机体血管结构是在一层PAS阳性的基底膜内壁衬覆内皮细胞，血液在其中循环流动。非内皮细胞衬覆的微循环管

8、腔虽在正常成熟组织中不存在，但见于正常胚胎组织，人滋养层细胞在参与人胎盘和原始微