抗肿瘤新生血管生成治疗的研究现状

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1、抗肿瘤新生血管生成治疗的研究现状杨帆张幸平(通讯作者)(重庆医科大学附属第一医院肿瘤科400016)【摘要】肿瘤新生血管生成是恶性肿瘤生长、侵袭和转移的基础。大量研究表明抑制肿瘤血管生成通路中的一些关键因子或受体，可以有效地抑制肿瘤牛.长。目前抗肿瘤新生血管生成治疗已成为恶性肿瘤综合治疗中的重要方法之一。【关键词】肿瘤抗血管生成治疗血管内皮生长因子【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2014)02-0063-02刖目肿瘤新牛.血管牛.成是指在肿瘤组织中，血管内皮细胞在相关刺激血管生成信号的作用下由相对静

2、止转为快速生长，在已存在的血管组织中产生新生血管的过程，是肿瘤生长的重要前提［1］。肿瘤新生血管的生成满足了肿瘤组织进一步生长代谢的需要，使肿瘤细胞不断分裂增殖，并成为肿瘤细胞浸润侵袭、远处转移的重要路径［2,3］。Folkman教授于1971年首次提出了肿瘤的生长需要新生血管形成［4］。血管牛.成抑制剂是通过抑制促血管牛.成的牛.长因子、生长因子受体及下游信号通路等抑制新牛.血管牛.成，从而抑制肿瘤的牛.忪和转移的发生。抗肿瘤新生血管生成治疗已成为恶性肿瘤综合治疗中的重要方法之一，木文就目前在临床上用的血管生成抑制剂的研究现状做一综述。

3、一、血管内皮生长因子抑制剂血管内皮生长因子(VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF)是肿瘤来源的重要的促血管牛.成因子，不仅由肿瘤细胞分泌，也可由肿瘤相关的间质细胞分泌，只有刺激血管牛.成、血管发牛.、炎症形成和增加血管渗透性等作用［3］。肿瘤新生血管为肿瘤的生长和肿瘤细胞的播散提供所需的氧气和营养［3］。第一个被美国FDA批准的血管生成抑制剂——W伐单抗（Bevacizumab）是针对VEGF的人源化单克隆抗体，通过抑制VEGF与苏受体间的相互作用以及下游通路的激活，抑制新生血管生成［5】。在结肠癌的早

4、期临床研宄中，Herbert等［5】采用W伐单抗联合IFL方案（伊立替康、5-FU和亚叶酸钙）化疗与单用IFL方案化疗比较，结果表明W伐单抗组与对照组相比，中位无进展生存吋间（Progression-FreeSurvival,PFS）分别为10.6与6.2个月（P<0.001）,中位总生存吋间（OverallSurvival,OS）分别为20.3与15.6个月（P<0.001），W伐单抗组均明显优于对照组。除了成功应用于结直肠癌的治疗外，FDA还批准贝伐单抗用于治疗非小细胞肺癌、肾癌、乳腺癌和脑胶质瘤。近期两项III期临床试验

5、（GOG218、ICON7）显示W伐单抗联合紫杉醇和卡铂方案化疗延长了卵巢癌患者的PFS［6,7］。在ICON7临床试验［7］中，1528例卵巢癌患者随机分为紫杉醇+卡铂方案化疗联合贝伐单抗组与单用化疗组，结果显示W伐单抗组延长了PFS（24.1vs22.4个月，P=0.04）。对高危进展的卵巢癌患者，贝伐单抗组的PFS（18.1vs14.5个月，P=0.002）与中位OS（36.6vs28.8个月，P=0.002）均有明显延长。因此，2013年的NCCN指南及ASCO批准贝伐单抗用于卵巢癌的一线治疗。二、受体酪氨酸激酶抑制剂受体酪氨酸激

6、酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitors，TKIs）通过抑制血管生长因子结合受体的激酶结构域，抑制受体酪氨酸激酶的活性，从而抑制新生血管生成。TKIs是小分子物质，容易通过细胞膜扩散，竞争细胞内受体的酪氨酸激酶结构域ATP结合位点，抑制受体激活，从而抑制下游信号通路［3］。索拉非尼（Sorafenib）是-•种U服多激酶抑制剂，通过抑制Raf激酶、VEGFRs（-1、-2和-3）、PDGFR-β、Flt-3、c-Kit等来抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新生血管生成［8,9］。索拉非尼单药治疗在肾癌治疗中提高了中位PFS

7、（5.5vs2.8个月，P<0.01），但OS无明显获益［8］,在晚期肝癌中提高了中位0S（10.7VS7.9个月，P<0.001）［9］o索拉非尼主要推荐用于其他激酶抑制剂和细胞因子治疗后的转移性肾透明细胞癌的后续治疗。舒尼替尼(Sunitinib)是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制VEGFRs(-1、-2和-3)、PDGFR-α、PDGFR-β、Flt-3、RET和CSF-1R［1O］。Robert等［11］在750例肾癌的III期临床试验表明，舒尼替尼治疗转移性肾癌与α-干扰素相比有

8、更高的客观反应率(31%vs6%，P<0.001),显著延长了中位PFS(llvs5个月，P<0.001),被认为是治疗转移性肾癌的金标准。此外，III期临床试验显示好尼替尼在非小