复方丹参方中使药冰片对君药丹参药代动力学的影响

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1、复方丹参方中使药冰片对君药丹参药代动力学的影响作者：郑晓晖，赵欣，房敏峰，王世祥，卫引茂，郑建斌【摘要】目的探讨复方丹参方中使药冰片对君药丹参在新西兰大白兔体内药代动力学过程的影响。方法丹参组、丹参冰片配伍组水煎液灌胃给药，液液萃取法提取血浆中的丹参素，以对羟基苯甲酸为内标，采用离子阱质谱多级反应模式(MRM)测定兔血浆和脑脊液中丹参素的质量浓度，DAS数据处理软件计算药动学参数。结果丹参冰片配伍给药可使丹参中丹参素的药动学参数t1/2α、t1/2β、kα、AUC(0-∞)较单独给药时明显增大，丹参素的脑血比提高。结论复方丹参方中，使药冰片可提高君药丹参中丹参素的生

2、物利用度，减慢代谢，促进血脑屏障对丹参素的通透性。该研究可为“君–使”对药体内作用机制的研究提供思路。【关键词】丹参；冰片；药代动力学；“君使”对药方剂是中药新药研发的基础，其配伍理论及体内作用机制的研究是方剂关键科学问题的基础及要点,也是制约复方最佳化和中药现代化的瓶颈。复方丹参方是活血化瘀、芳香开窍、理气止痛的名方。其临床疗效[1]、体外药效学实验[2]、有效成分的含量测定[3]及药代动力学的研究[47]已有　　1.6.4方法有效性验证　　制备质量浓度分别为0.0230、0.1150、1.150μg/mL的丹参素钠血浆对照品溶液(每种5份)，按1.6.1项下的分析

3、条件进行测定，记录峰面积，以丹参素钠测得量与加入量之比计算相对回收率。精密度用日内和日间变异表示。以各浓度分别在同日测定5次的峰面积，计算日内变异。再按以上测定方法每日测定1次，连续5日重复测定，记录峰面积，计算日间变异。　　1.7数据处理　　用SPSS11.0进行数据处理，实验结果以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，显著性检验水平设为α=0.05。药动学参数的计算用DAS2.0药动学程序自动处理。　　2结果　　2.1色谱行为及专属性　　在上述分析条件下，对照组、丹参组和丹参冰片配伍组血浆样品供试品溶液色谱图见图1-图3。由图可见，丹参素及内标在拟定色谱条件

4、下均无内源性或外源性干扰，且与其他成分基线分离良好。　　2.2方法有效性验证　　方法最低检测限为0.96ng/mL(S/N=3)。回收率和日内、日间变异符合生物样品分析指导原则[9]的要求，数据见表1。表1方法有效性验证实验结果（略）　　2.3使药冰片对丹参素药代动力学的影响　　所有数据均用DAS软件进行处理。图4为丹参组与配伍组丹参素的平均药时曲线图。与丹参组相比，配伍组的曲线下面积明显增大。主要药代动力学参数见表2。与丹参组相比，配伍组药代动力学参数t1/2α,t1/2β,kα，AUC(0-∞)均有明显增大，经t检验分析，提示冰片与丹参配伍可影响丹参的吸收和代谢。配

5、伍组t1/2Ka降低，提示冰片可加快丹参素在体内的吸收速率；分布容积V/F增加约2倍，提示冰片明显增加丹参素在体内与血浆蛋白等大分子的结合率。丹参素的脑血比测定结果见表3。经重复测量的方差分析表明，与丹参组相比，配伍组丹参素的脑血比在20、30、45、60、75min均显著性升高(P<0.05)；丹参组、配伍组组内各采样时间丹参素脑血比均无显著性差异，提示冰片提高血脑屏障对丹参素的通透性，增加丹参素在脑脊液中的分布。表2丹参组与丹参冰片配伍组丹参素兔体内药代动力学参数（略）表3冰片对丹参素脑血比影响测定结果（略）　　3讨论　　以往报道，冰片可促进胃肠道对其他药物的

6、吸收[8]。但在本研究中，冰片与丹参配伍给药时，丹参素血浆药物浓度上升较慢，t1/2α增大，提示冰片在胃肠道内可能干扰了丹参素的吸收速率；两组平均药时曲线交点以后，配伍组的血浆药物浓度始终高于丹参组(图4)，AUC(0-∞)明显增加，说明冰片能提高其生物利用度。君药是复方的核心，在方剂中起决定性作用。使药的作用有两个方面，其一为引经，引导药力直达病所；其二为协调诸药，使复方药力成为一个有机整体。本研究选择复方丹参方中君药丹参和使药冰片为研究对象，以丹参的主要药效成分为指标，而将使药冰片作为一个整体，研究使药对君药药代动力学及组织分布的影响，旨在发现使药引药直达病所的体内

7、机制，为中药引经理论及配伍理论的研究提供思路和方法。【参考