儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗演变及进展

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1、儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗演变及进展【关键词】儿童急性淋巴细胞白血病  儿童急性淋巴细胞性白血病(ALL)目前主要的治疗手段仍为化疗,近十年来随着临床经验积累与化疗方案的不断改进,临床治疗效果显著提高,一些国际和国内先进治疗中心报道长期无事件生存率(EFS)已达75%~80%[12]。诱导缓解治疗作为ALL化疗的第一步,尽可能最大限度杀灭白血病细胞,力争在短期内使患儿达到完全缓解,是整个化疗阶段中最重要、最关键的一步。研究显示,诱导缓解的速度是决定患者生存期长短的主要因素,缓解速度越快,残留肿瘤细胞越少,长期无病生存机会越大。一组774例儿童ALL的研究发现

2、,23例诱导治疗后未缓解,再次诱导后有21例完全缓解,但5年无病生存率仅为16%,而1个月内达完全缓解者,其5年无病生存率为82%,也说明诱导治疗是否完全缓解是决定长期存活的重要因素[3]。近年,随着儿童ALL临床危险度分型与个体化治疗的开展,人们更注重患儿的近远期化疗毒副作用及生活质量,治疗理念开始从追求生存向追求治愈后的生存质量转变,诱导缓解治疗方案组成与治疗强度的选择成为临床关注的问题。  1诱导缓解治疗方案的演变  诱导缓解治疗的目的是达到骨髓细胞形态学的“正常”,即完全缓解(CR)。此时,骨髓幼稚细胞≤5%,恢复正常造血及全身正常功能状态,这是治愈ALL的前

3、提。回顾儿童ALL治疗的历史,诱导缓解治疗大致经历了以下几个阶段:  1.1单药治疗期  在上世纪50年代初开始白血病的化疗,最初对ALL的诱导治疗多以单药或单药序贯为主,如长春新碱(VCR)、泼尼松(Pred)、6巯基嘌呤(6MP)、左旋门冬酰胺酶(LAsp)、柔红霉素(DNR)等,虽然有的病例也能取得缓解,但CR率不高,一般在40%以下,且易复发,5年EFS几乎为零。  1.2VP治疗期  70年代后期,采用了联合化疗,如VP联合化疗,CR率明显提高,可达70%~95%。由于化疗强度仍不够,尽管绝大多数达完全缓解,但持续时间短,多数很快即复发,5年EFS率多

4、在20%以下。  1.3强烈治疗期  一些早期临床研究表明,诱导强化化疗与长期生存相关。因此,80年代起强调强烈诱导缓解治疗。化疗方案在VP的基础上加用了其它化疗药物,如DNR、LAsp、环磷酰胺(CY)、阿糖胞苷(AraC),甚至去甲氧柔红霉素(IDA)等,组成四联如VDLP、COAP、VLP+IDA等,使CR达95%以上,长期生存率也有了明显提高,5年EFS率达70%~80%。但同时由于强化疗造成骨髓抑制、免疫抑制,导致严重感染及严重器官损害,增加了化疗并发症的发生和相关死亡率,一定程度上降低了总生存率,并影响患者生存质量。  1.4危险度分层指导下联合化疗期

5、  90年代末,伴随着小儿ALL形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学(MICM)分型进展及对ALL危险因素认识的深入,儿童ALL总体化疗效果取得明显改善,其治疗目标不但使患儿获得缓解和长期生存,而且还要使他们能高质量地生活。在以MICM分型结合患儿治疗反应与微小残留病(MRD)检测确定ALL危险度的前提下,按分型选择合理的化疗药物配伍,采取合适的化疗强度,既要防止化疗不足所致的复发,又要避免化疗过度引发的毒副作用,是现代儿童ALL诱导缓解治疗方案设计的理念。  1.4.1标危ALL(SRALL)诱导是否需要DNR对于SRALL患儿,美国COG[4]及荷兰方案[5

6、]只用3种药物:VCR+LAsp+地塞米松(Dex),获得高CR率,减少DNR在诱导方案中的应用,可减低心脏、骨髓抑制等并发症发生率及相关病死率。即使应用DNR,也只予2次,1次/周,对骨髓抑制较轻,长期的EFS亦达80%左右。从BFM研究组的ALL系列研究报告可以发现诱导治疗改变的过程。VDLD方案是诱导治疗的经典方案,而据以上原则设计的方案,BFM86方案中SRALL诱导方案DNR的用量是160mg/m2,BFM90方案为120mg/m2,BFM95方案为60mg/m2,诱导期DNR的用量减少一半以上,但CR率均在95%以上,长期无病存活率分别为87%、

7、85%和89.5%[1]。因此,目前的观点是ALL标危患者诱导治疗不需DNR或降低剂量,用较轻化疗仍可保持高治疗率[6]。但对于中危(IR)和高危(HR)儿童,还是主张至少4种(如VDLD)以上化疗药物联合的方案治疗,在尽快的时间内减少肿瘤负荷方可防止耐药性和提高生存率。  1.4.2Pred与Dex哪个优越传统方案中采用Pred40mg/m2和60mg/m2,但并未比较40mg/m2或60mg/m2何种方法为佳。另一常用激素是Dex,荷兰采用6mg/m2,不良反应较小。研究表明Dex的抗白血病作用比泼尼松强7倍,且半衰期长,血浆浓度高,可透过血脑屏

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