儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗演变及进展

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1、儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗演变及进展【关键词】儿童急性淋巴细胞白血病　　儿童急性淋巴细胞性白血病（ALL）目前主要的治疗手段仍为化疗，近十年来随着临床经验积累与化疗方案的不断改进，临床治疗效果显著提高，一些国际和国内先进治疗中心报道长期无事件生存率（EFS）已达75%～80%［12］。诱导缓解治疗作为ALL化疗的第一步，尽可能最大限度杀灭白血病细胞，力争在短期内使患儿达到完全缓解，是整个化疗阶段中最重要、最关键的一步。研究显示，诱导缓解的速度是决定患者生存期长短的主要因素，缓解速度越快，残留肿瘤细胞越少，

2、长期无病生存机会越大。一组774例儿童ALL的研究发现，23例诱导治疗后未缓解，再次诱导后有21例完全缓解，但5年无病生存率仅为16%，而1个月内达完全缓解者，其5年无病生存率为82%，也说明诱导治疗是否完全缓解是决定长期存活的重要因素［3］。近年，随着儿童ALL临床危险度分型与个体化治疗的开展，人们更注重患儿的近远期化疗毒副作用及生活质量，治疗理念开始从追求生存向追求治愈后的生存质量转变，诱导缓解治疗方案组成与治疗强度的选择成为临床关注的问题。　　1诱导缓解治疗方案的演变11　　诱导缓解治疗的目的是达到骨髓细胞形

3、态学的“正常”，即完全缓解（CR）。此时，骨髓幼稚细胞≤5%，恢复正常造血及全身正常功能状态，这是治愈ALL的前提。回顾儿童ALL治疗的历史，诱导缓解治疗大致经历了以下几个阶段：　　1.1单药治疗期　　在上世纪50年代初开始白血病的化疗，最初对ALL的诱导治疗多以单药或单药序贯为主，如长春新碱（VCR）、泼尼松（Pred）、6巯基嘌呤（6MP）、左旋门冬酰胺酶（LAsp）、柔红霉素（DNR）等，虽然有的病例也能取得缓解，但CR率不高，一般在40%以下，且易复发，5年EFS几乎为零。　　1.2VP治疗期　　70

4、年代后期，采用了联合化疗，如VP联合化疗，CR率明显提高，可达70%～95%。由于化疗强度仍不够，尽管绝大多数达完全缓解，但持续时间短，多数很快即复发，5年EFS率多在20%以下。　　1.3强烈治疗期11　　一些早期临床研究表明，诱导强化化疗与长期生存相关。因此，80年代起强调强烈诱导缓解治疗。化疗方案在VP的基础上加用了其它化疗药物，如DNR、LAsp、环磷酰胺（CY）、阿糖胞苷（AraC），甚至去甲氧柔红霉素（IDA）等，组成四联如VDLP、COAP、VLP+IDA等，使CR达95%以上，长期生存率也有了明

5、显提高，5年EFS率达70%～80%。但同时由于强化疗造成骨髓抑制、免疫抑制，导致严重感染及严重器官损害，增加了化疗并发症的发生和相关死亡率，一定程度上降低了总生存率，并影响患者生存质量。　　1.4危险度分层指导下联合化疗期　　90年代末，伴随着小儿ALL形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学（MICM）分型进展及对ALL危险因素认识的深入，儿童ALL总体化疗效果取得明显改善，其治疗目标不但使患儿获得缓解和长期生存，而且还要使他们能高质量地生活。在以MICM分型结合患儿治疗反应与微小残留病（MRD）检测确定ALL危

6、险度的前提下，按分型选择合理的化疗药物配伍，采取合适的化疗强度，既要防止化疗不足所致的复发，又要避免化疗过度引发的毒副作用，是现代儿童ALL诱导缓解治疗方案设计的理念。　　1.4.1标危ALL（SRALL）诱导是否需要DNR对于SRALL患儿，美国COG［4］及荷兰方案［5］只用3种药物：VCR+LAsp+地塞米松（Dex），获得高CR11率，减少DNR在诱导方案中的应用，可减低心脏、骨髓抑制等并发症发生率及相关病死率。即使应用DNR，也只予2次，1次/周，对骨髓抑制较轻，长期的EFS亦达80%左右。从BFM

7、研究组的ALL系列研究报告可以发现诱导治疗改变的过程。VDLD方案是诱导治疗的经典方案，而据以上原则设计的方案，BFM86方案中SRALL诱导方案DNR的用量是160mg/m2，BFM90方案为120mg/m2，BFM95方案为60mg/m2，诱导期DNR的用量减少一半以上，但CR率均在95%以上，长期无病存活率分别为87%、85%和89.5%［1］。因此，目前的观点是ALL标危患者诱导治疗不需DNR或降低剂量，用较轻化疗仍可保持高治疗率［6］。但对于中危（IR）和高危（HR）儿童，还是主张至少4种（如VD

8、LD）以上化疗药物联合的方案治疗，在尽快的时间内减少肿瘤负荷方可防止耐药性和提高生存率。　　1.4.2Pred与Dex哪个优越传统方案中采用Pred40mg/m2和60mg/m2，但并未比较40mg/m2或60mg/m2何种方法为佳。另一常用激素是Dex,荷兰采用6mg/m2,不良反应较小。研究表明Dex的抗白血病作用比泼尼松强7倍，且半衰期长，血浆浓度高，