药物创新的突破口-以核酸及其蛋白复合物为靶点的药物

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1、药物创新的突破口:以核酸及其蛋白复合物为靶点的药物药物创新的突破口:以核酸及其蛋白复合物为靶点的药物　黄震教授全球首创的硒核酸技术一举解决了核酸生物大分子X射线晶体衍射领域中相位角测定这一重大技术瓶颈难题，硒核酸还能在很大程度上帮助核酸及蛋白复合物结晶，提高晶体结构精度，并且能够非常好地保持大分子结构同形性，有望在这一领域以及新药研发领域带来革命性影响。　　　　2011年6月12日，两位年过70的2009年诺贝尔化学奖获得主阿达尤纳斯(AdaYonath)教授和托马斯施泰茨(ThomasStEit

2、z)教授来到北京。他们不是观光旅游，更不是休闲度假。两位德高望重的老人漂洋过海，分别从以色列和美国不辞辛劳来到北京，是为了参加一次重要的会议。次日，第106次生命科学前沿研讨会暨首届核酸蛋白药物研发国际研讨会在北京隆重举行，数百名国内外核酸和蛋白领域研究的顶级专家、来宾及学生们在北京会议中心齐聚一堂，共同研讨以核酸蛋白为靶点的药物的前沿趋势。对中国化学生物学术界以及医药产业来说，这无疑是一次国际间学术交流和技术合作的千载难逢的好机会。对北京生命科学和新药创新以及建设全球创新中心都具有重要意义。　　

3、正如北京市副市长苟仲文在讲话中所说的，这次会议的召开，为集聚全球创新资源，在国际前沿领域开展产学研合作提供了机会，对实施北京生物医药产业跨越发展工程提供了有力支撑。本次会议由北京大学张礼和院士及美国哥伦比亚大学的韦恩汉德森(artingEgli)教授一起合作，验证了可用硒核酸来测定核酸结构。这一结果发表在化学领域的一流杂志(JournalofAmericanChemicalSociety,2002,vol.124,No.1,24-25)。后来，世界各地多个研究室证实了可用硒核酸测定核酸结构这一结论

4、，并开始采纳黄震教授的硒核酸技术。例如，2005年，由美国、德国和澳大利亚三个国家的科学家组成的联合团队利用硒核酸技术作为关键技术成功解出了世界上第一个能够催化碳碳键形成反应的Diels-Alder核酶三维结构。这一结果发表在该领域的一流杂志NatureStructureandMolecularBiology上（2005，Vol12，Issue3，Page218-224），对于科学家进一步研究核糖核酸（RNA）在生命起源和进化过程中的重要作用以及新药设计都具有深远的意义。1年后，以美国科学家马丁额

5、格礼为首的科学团队同样利用硒核酸技术解决了第一个同源脱氧核糖核酸(HOMO-DNA)的结构，这一结果发表在美国化学会志上(JournalofAmericanChemicalSociety,2006,128,10847-10856)。在没有使用硒核酸技术之前，科学家已经花了10年左右的时间研究这一结构，但都因技术困难而无一成功。　　黄震教授告诉记者，核酸与蛋白核酸复合物的研究和三维结构的测定已成为疾病分子机理研究和药物创新研究极其重要的新领域。对这些大分子结构和它们的配体的研究，X射线晶体学是最直接

6、和最有力的测定方法之一。然而，由于常规的重原子取代衍生物相位测定方法（相位测定是X射线晶体学研究领域长期存在的两个难题之一）其自身的缺陷，在很大程度上阻碍了新的结构的测定。另外一个长期存在的难题是结晶方法。到目前为止，在核酸结晶方面还没有一个合理的解决方案。因此，建立一个新的方法和工作平台对促进核酸和蛋白核酸复合物的X射线晶体学发展，特别是大规模制备结晶等工作均具有巨大的价值。　　黄震教授成功地发明了一种新的衍生物（其原理是通过硒原子取代核酸分子中的氧原子），并且已通过多次实验确认，同时已经获得发

7、明专利。我们的研究是基于我们的假设：由于氧、硒均处在元素周期表中的同一族（VIA），因此，硒可稳定地取代核酸中的氧原子，而不产生明显的结构变化。硒核酸衍生物将为核酸、蛋白核酸复合物以及类似药物的小分子核酸复合物的晶体结构测定提供相位信息。黄震教授告诉记者，到目前为止，我们已经成功地通过大量的实验证明，硒核酸衍生物可用于解决相位测定难题。同时我们发现，硒衍生物也可以在很大程度上促进DNA的结晶。这些独特的功能对于实现核酸和蛋白核酸复合物（如非编码RNA）的高通量结构测定，满足制药和生物技术行业对新的

8、潜在药物靶点(核酸和蛋白核酸复合物)的结构生物学研究的需求，具有非常高的研究和商业应用价值。　　　　黄震传奇经历显身手　　目前涉及硒核酸平台技术的研究论文已经超过50篇，而作为康钰垚公司首席技术长官，黄震教授实验室发表的论文就超过30篇，占60%以上，并已获得两项核心技术专利。另有多项发明正在申请专利。他的论文引用也在逐年快速增加。　　硒核酸蛋白平台技术的发明人黄震教授，是美国佐治亚州立大学终身正教授、博士生导师，拥有超过26年的核酸和蛋白质化学和结构分析的研究经验，有10多项专利