瘦素与临床疾病的病理生理关系

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1、瘦素与临床疾病的病理生理关系作者：郭传运　张清洲　张清华【关键词】瘦素　　1994年，美国洛克菲大学的Friendman领导的实验室成员Zhang等［1］利用位点克隆技术成功克隆鼠的肥胖基因及人类的同源序列，并阐明了肥胖基因（ob基因）的蛋白产物――瘦素（Leptin，LEP）。随着研究的深入，对其结构、生理功能及与疾病的关系有了一定的了解，现综述如下。　　1瘦素　　1.1瘦素的结构人类ob基因位于第7号染色体的q31.1，长20kb，由3个外显子和2个内含子组成，编码4.5kbmRNA。瘦素主要由白色脂肪产生，棕色脂肪、骨骼肌、胃黏膜、胎

2、盘及胎儿的心脏、骨、软骨组织也可分泌，其基因具有高度保守性。瘦素的前体是一种含有167个氨基酸残基的单链蛋白，N端有一个21个氨基酸残基形成的信号肽，这种单链蛋白分泌入血后，N端的信号肽在循环血液中被切掉而成为瘦素，因此瘦素的分子结构包含有146个氨基酸残基，其相对分子质量为16×103。进入血液循环后以游离或与瘦素蛋白结合的形式存在，游离瘦素是它的活性形式，主要经由肾脏清除。　　1.2瘦素受体瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其生物学作用。瘦素受体（OB-R）是一单跨膜的细胞表面受体［2］，人类的OB－R基因位于1p31，由

3、20个外显子和19个内含子组成。OB－R属于Ⅰ类细胞因子受体家族（包括EPO－R、IL6－R等），共有五种不同的亚型，即OB－Ra、OB－Rb、OB－Rc、OB―Rd、OB－Rf，其中OB－Rb为长型受体（OB－RL），主要在下丘脑的弓形核、腹内侧核、背内侧核、视旁核等区域表达，其余4种亚型为短型受体，在多个外周器官中选择性表达，因而OB－Rb被认为是主要的功能性受体［3］。瘦素进入血液循环后，游离或与特异性运输蛋白结合，通过双向激活酶J酪氨酸蛋白激酶（JAK）及信号转导和转录激活蛋白（STAT）途径进行信号转导［4］。　　1.3瘦素抵抗瘦

4、素抵抗（LR）是指机体组织对瘦素的调节作用不敏感或无反应。大多数肥胖患者存在高瘦素血症和LR，只有约5%肥胖者瘦素水平低［5］。人类的LEP抵抗现象不能用LEP受体基因异常来解释，LR机制可能有以下几个因素［6］：（1）通过血―脑脊液屏障转运的饱和现象；（2）血浆中存在OB－R类似结构物质。竞争性抑制OB－R与瘦素结合；（3）靶器官受损；（4）OB－R信号传递途径缺陷。　　1.4瘦素的生理功能瘦素是一种多靶器官、功能广泛的蛋白激素，近期研究发现，在猪的下丘脑、垂体、子宫体、卵巢、肝、肾、胰、肾上腺、心、小肠、骨髓、肌肉及脂肪组织等均有OB－

5、RmRNA表达，提示瘦素在体内可能参与多种代谢调节［7］。并通过中枢与外周双重作用实现对机体的功能调节［8］。瘦素的中枢作用通过与下丘脑OB－R结合，影响神经肽Y等多种神经内分泌激素的分泌，引起一系列对肥胖做出的生理反应，即摄食减少、耗能增加、体质量减轻及交感神经功能加强，进而引起去甲肾上腺素释放增加，激动脂肪细胞膜上的β3肾上腺素能受体，使大量贮存能量转变成热能释出，达到耗能降脂的目的。由于OB－R的广泛分布使人们推测其可能有外周生理作用，可能是通过外周OB－R影响胰岛素释放，葡萄糖吸收和糖代谢等。同时发现瘦素与骨代谢、生殖和发育、免疫反

6、应及循环系统的改变也有关。　　1.5瘦素代谢的影响因素瘦素水平受多种因素影响，分泌具有昼夜节律性，波峰时间在20∶00~3∶00；波谷时间在8∶00~17∶40间，并呈脉冲式分泌。影响因素主要有以下几个方面。（1）胰岛素：人类胰岛素对瘦素作用是长期的缓慢的促进分泌作用；（2）性激素：女性瘦素高于男性，其性别差异是由占优势的性别类固醇环境而不是遗传上的性别决定；（3）脂肪分布：瘦素水平主要与身体体脂分布相关，主要与体质量指数尤其是体脂百分含量呈正相关［9］。另外Saladin研究发现，短时间内过量摄食（12h内502.416J/kg）可使血清

7、Leptin浓度在无体质量增加的情况下增高40%［10］。　　2瘦素与疾病　　2.1瘦素与冠心病研究认为瘦素浓度可能是冠心病发病的重要危险因素［11］。而高瘦素血症和高胆固醇血症仍然是心肌梗死的独立危险因素［12］。瘦素致冠心病发生的机制：（1）增加交感神经兴奋性。瘦素水平升高可提高交感神经活性。进而发挥血管张力调节作用，增加心肌兴奋性，促进肾小管钠的重吸收和血管平滑肌生长，促进动脉粥样硬化发生。而动物实验已证实瘦素对偏瘦的SD大鼠棕色脂肪组织交感神经活性可产生直接效应［13］。（2）引起内皮功能紊乱。血管内皮上存在瘦素短型受体，当OB－R

8、结构功能正常时，瘦素可以剂量正相关性的提高NO浓度［14］。故而推测可能是由于OB－R结构或功能发生的变异，导致冠心病。同时高浓度瘦素促进大量一氧化氮生成，具有细胞毒性作用，也可