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1、瘦素与胰岛素抵抗关系及运动摘要:瘦素与胰岛素关系密切,瘦素功能的发挥在胰岛素抵抗的发生发展过程中起着重要作用,其功能的紊乱是发生胰岛素抵抗的重要原因之一。瘦素和胰岛素之间存在相互调节,瘦素还参与胰岛素调节的细胞间信号传导通路的调控,在发挥各自生理功能的细胞间信号通路上两者存在交叉通路。瘦素和运动均可刺激肌肉中蛋白激酶(AMPK)的活化,增加AMPK的含量,提高了胰岛素(Insulin)的敏感性,加强了肌细胞对葡萄糖的摄入。关键词:瘦素;瘦素抵抗;胰岛素抵抗;运动胰岛素抵抗是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态,并始终贯穿于2型糖尿病的发生、发展过程中。在胰
2、岛素抵抗状态下,机体对胰岛素的正常反应性降低,造成胰岛B细胞代偿性分泌增加。当这种代偿性分泌能力最终衰竭而不足以控制血糖时,就会发展为2型糖尿病。现代医学研究表明,在众多心血管疾病的危险因素中胰岛素抵抗处于核心地位,或者说胰岛素抵抗是滋生多种代谢相关疾病的共同根源。自1994年Zhang等利用定位克隆技术成功克隆小鼠肥胖基因(ob基因)及人类同源序列以来,使人们对ob基因的蛋白产物——瘦素(Leptin)的结构和功能、瘦素的生理作用及其作用机制、瘦素作用的相关信号系统等研究已深入到分子水平。研究显示,瘦素功能紊乱与胰岛素抵抗的发生有着不可忽视的关系。运动对调节能量代
3、谢具有显著的作用,是改变机体瘦素水平的一种潜在生理应激。本文重点对瘦素在人体自身稳态及胰岛素抵抗发生过程中的作用以及运动影响瘦素功能的发挥从而改善胰岛素抵抗所起到的作用做一综述。1瘦素与胰岛素的关系1.1Lep对胰岛素的调节人们发现血清瘦素水平与胰岛素的基础分泌水平相关,而血清瘦素水平主要取决于皮下脂肪,于是有人提出了脂肪)胰岛素反馈调节假说。Seufert等通过观察体外培养的人胰岛B细胞对瘦素的反应,进一步提出了“脂肪—胰岛内分泌轴”存在的可能。正常情况下,胰岛素可刺激脂肪细胞的合成,脂肪细胞堆积可引起瘦素分泌增加,Lep通过其受体作用于胰岛细胞膜上激活ATP敏感
4、的K+通道开放来抑制胰岛素分泌,从而减少脂肪的同化作用而减少瘦素的产生。体外细胞学研究表明,高浓度瘦素几乎完全抑制了胰岛素对脂肪细胞的作用,去除后数小时,脂肪细胞又重新获得了对胰岛素的敏感性,这些也提示瘦素与胰岛素抵抗相关。另外,瘦素可通过降低钙依赖蛋白激酶C的活性抑制胰岛素分泌第二时相的出现,瘦素还可通过作用于下丘脑的瘦素受体抑制神经肽YmRNA的表达,导致摄食减少和能量消耗增加,这样胰岛素的分泌也减少,继而也可减少瘦素的释放。由此可见,瘦素是脂肪—胰岛素轴调节机制中的中介激素,被认为是调控胰岛素的关键因素之一。1.2胰岛素对瘦素的调节研究表明,胰岛素可促进脂肪细
5、胞瘦素mRNA的表达及瘦素的产生。胰岛素可通过如下途径升高血浆瘦素水平:(1)直接促进瘦素从脂肪细胞的内质网中释出,即直接刺激瘦素释放;(2)促进脂肪细胞obmRNA的表达,然后引起脂肪组织合成与分泌瘦素;(3)促进脂肪组织的合成,间接地升高血浆瘦素水平。Segal等研究发现,按胰岛素敏感性的不同将肥胖和消瘦男性进行分组:肥胖胰岛素抵抗组、消瘦胰岛素抵抗组、消瘦胰岛素敏感组。结果显示,胰岛素抵抗的两组人群血浆瘦素水平显著升高,提示上升的瘦素水平与胰岛素抵抗有关,推测可能是长期的高胰岛素水平刺激了瘦素基因的表达。Kolaczynski等的研究发现,向体外培养的人腹部脂
6、肪细胞加入胰岛素72h后瘦素mRNA表达增加,随即瘦素水平升高。1.3瘦素与胰岛素信号传导的交叉通路瘦素和胰岛素的相互调节不仅仅体现在脂肪-胰岛内分泌轴的交互影响,瘦素还参与胰岛素调节的细胞间信号传导通路的调控,包括糖原合酶激酶、Akt、mTOR、PKC、及IRS蛋白的调控,因此在发挥各自生理功能的细胞间信号通路上两者存在交叉通路的潜在可能。通过减弱PEPCK基因表达、提高蛋白质合成和防止细胞凋亡,磷酸肌醇-3激酶(PI-3K)的激活能调节许多胰岛素调控的代谢功能,包括刺激葡萄糖转运、脂肪的合成、糖原合成和抑制糖异生。瘦素的很多生物功能经由PI-3K调控,包括葡萄糖
7、摄入、Na-K泵、激素敏感性脂肪酶和KATP通道等的调节。因此,瘦素和胰岛素信号传导可能在PI-3K这一层次存在交叉通路。这表明瘦素能通过这两个底物有差别修饰胰岛素信号传导。提示瘦素与胰岛素信号传导通路间存在复杂的相互作用,潜在地导致了胰岛素通过IRS-1和IRS-2发挥的代谢和有丝分裂功能以及经两者激活的下游分子信号级联的差别修饰。1.4瘦素抵抗与胰岛素抵抗瘦素正常的生理功能之一是感受体脂总量的变化,由脂肪细胞分泌入血,通过大脑脉络膜上的瘦素受体转运入脑,并与下丘脑的受体结合,通过JAK/STAT信号途径在下丘脑发挥其生理功能。瘦素与其受体特异性结合后,通过J
