肝损伤的分子机制论文

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1、肝损伤的分子机制论文王虹蛟，孟威宏，王强，颜炜群【关键词】肝损伤关于肝损伤机制及对其防治的研究，近年来已成为国内外生物学、医学研究的热点之一［1～3］。本文复习近年来有关肝损伤的分子机制国内外文献作如下综述。1TNF诱导的肝细胞损伤TNF-α是一种主要由巨噬细胞产生的细胞因子。TNF-α对不同的细胞类型发挥各不相同的作用，在许多重要的病理和生理条件下作为一种重要的介质存在［4］。TNF-α还是凋亡的重要介质之一。TNF的生物学效应主要由TNF-R1介导［5，6］。TNF-R1胞内区含死亡结构域，通过激活核转录因子NF-κB使某些细胞增殖、分化.freelide,CM）作为第

2、二信使的途径,TNF诱导细胞凋亡的另一条途径是鞘磷脂酶（sphingomyelinase,SMase），其产生的CM作为死亡信号级联中重要的信号物质，可引起细胞凋亡和NF-κB激活［10］，同时，神经酰胺可直接与线粒体内细胞色素C结合，释放出线粒体；它也可通过促进氧化应激而发挥作用。神经酰胺也可活化蛋白磷酸化酶，进而影响Bcl2家族成员的磷酸化过程。CM有调节蛋白磷酸化、激活蛋白激酶、影响c-myc原癌基因表达、激活NF-κB和PLA2，以及使前列腺素释放等作用。Gabriele［11］等研究老鼠实验性肝炎的细胞因子表达，发现TNF显示了具有诱导肝损害的能力，T细胞激活和细

3、胞因子诱导是肝炎发展的重要因素，肝损伤后在血浆和肝组织中测到TNF、FN、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10和IL-12。TNF-α的肝损伤机制：（1）直接引发肝细胞凋亡：TNF-α可通过肝细胞表面的TNF-R激活caspases家族，触发凋亡的级联反应，诱导肝细胞凋亡；（2）与IL协同作用，诱导多形核白细胞在肝窦聚集，并诱导肝细胞、血窦内皮细胞表达粘附分子ICAM-1，加强白细胞和肝细胞及内皮细胞的粘附作用。TNF-α同时还激活白细胞，使之产生呼吸爆发，释放氧自由基和溶酶体酶，引起肝细胞和内皮细胞损伤；（3）白细胞在肝血窦内的聚集，可使肝窦变窄，血液受阻，同时白细胞

4、激活后释放的酶又可激活补体和凝血系统，导致微血栓形成；（4）TNF-α可诱导内皮细胞产生内皮素ET-1，ET-1除可引起白细胞粘附和红细胞聚集外，还使血管收缩，导致组织器官缺血性损伤，并增加门脉高压；（5）TNF-α可诱导肝细胞和枯否细胞的一氧化氮（NO）合成增高，少量的NO具有舒张血管、传递信息和抑制血小板聚集的作用。但大量的NO则与氧自由基生成毒性较大的氮自由基，产生过氧化损伤；（6）TNF-α可激活磷脂酶A2（phospholipaseA2,PLA2），后者是细胞膜磷脂代谢和产生脂类介质的关键酶。一方面使溶血卵磷脂合成增加，攻击肝细胞膜结构，导致肝细胞死亡。另一方面促

5、进炎性介质LTs、TXs、PGs等合成增加，加重炎性损伤。2自由基致肝损伤的机制自由基在体内的各种生理活动中起着重要的作用，但同时由于自由基的化学性质高度活泼性，可以损伤机体的生物大分子，从而导致细胞损伤。2.1自由基对肝细胞的直接损伤2.1.1对脂质的损伤肝细胞的各种膜相结构都含有丰富的不饱和脂肪酸，极易受氧自由基的攻击，引起脂质过氧化（lipidperoxidation,LP）链式反应，形成一系列脂质过氧化物（LPO）。不饱和脂肪酸的过氧化一方面可以生成更多毒性更大的脂自由基，同时使膜的完整性破坏，导致膜受体、膜的离子通道、膜通透性均遭到破坏，使钙离子内流增加，同时线粒

6、体膜钙泵受抑。细胞内钙离子的浓度增加可使细胞高度水肿，同时激活钙依赖的蛋白激酶、诱发黄嘌呤氧化酶生成，产生更多的氧自由基，形成恶性循环，最终导致细胞死亡。2.1.2对蛋白质的损伤脂质过氧化产生的脂自由基可和氧自由基一起，对细胞内蛋白分子进行氧化反应，使蛋白质分子发生聚合、断裂、变性，使酶活性丧失，导致细胞死亡。2.1.3对DNA的损伤引起DNA损伤的氧自由基主要为羟自由基（hydroxylradical,OH·），它对DNA链的脱氧核糖、碱基和磷酸二酯键骨架均可造成不同程度的损伤，引起突变、凋亡或坏死。此外，抑癌基因P53受OH·的攻击而失活，也促进癌变的发生。OH·对碱基

7、的修饰也可引起DNA复制时的碱基错配，导致突变的发生。此外，氧自由基还可使DNA之间、DNA和蛋白质之间也发生交联，导致细胞死亡。2.1.4细胞内离子负荷增加除Ca2+增加外，Fe2+和Cu2+也有增加。Fe2+和Cu2+的增加既是氧自由基产生的原因，又是氧自由基作用的结果。氧自由基可以从以下途径引起Fe2+的增加：氧自由基和LPO破坏红细胞，血红蛋白释放Fe2+；氧自由基可使铁蛋白释放Fe2+增加；胞浆中pH下降，Fe3+从转铁蛋白上解离加速；肝细胞本身破坏可释放Fe2+。Fe2+增加后，又可通过各种反应加速氧自