药物性肝损伤的发病机制

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1、药物性肝损伤的发病机制药物性肝损伤的发病机制2012-12-1213:01来源：中华肝脏病杂志作者：李子俊等字体大小-丨+2005年,Kaplowitz曾就药物性肝损伤(druginducedliverinjury,DILI)的机制提出了一个概念，即药物特异性损伤的“上游”事件和非特异性的“下游”事件。“上游”事件是指环境因素和遗传危险因索共同作用引起的初始肝细胞损伤；“下游”事件泛指发生在线粒体屮的细胞损伤途径和细胞保护途径间的平衡。最近Russmann等又提出“DILI发病的三步机制”学说，即首先

2、药物及其代谢产物直接引起细胞应激，并抑制细胞内线粒体功能或活化机体特异性的免疫反应；继而最初的细胞损伤引起线粒体通透性转变(mitochondrialpermeabilitytransition,MPT)；最后MPT引起了肝细胞的凋亡或坏死。但是由于建立DILI动物模型和临床收集大宗病例的困难，以及DILI发病个体间差异性较大，至此对于DILI的发病机制研究举步维艰。临床上将DILI分为肝细胞坏死型、胆汁淤积型和混合型3类,其中又以肝细胞坏死型和胆汁淤积型的发病机制迥异，遗传因索是近年来研究的热点。一

3、、DILI发生的遗传因索DILI的发生除了受个体的性别、年龄、营养状态、肝脏基础疾病、联合用药及饮酒等因索影响外，其中与遗传因索的关系最为关键。临床上DILI多是指特异性药物性肝病，仅发生在某些人或人群(特异性体质)，即与患者的遗传背景或基因多态性有关。近年来，市于人类基因组计划的完成，Hapmap计划的发布以及高通量基因分型平台的发展，全基因组关联分析(genome-wideass02ialiollstudy,GWAS)能够得以实施。GWAS可以对较低风险疾病的常见遗传变异进行稳定、有效的鉴别。使过

4、去对单纯高风险变异引起的单基因病的基因研究转为多个低风险变异与环境因索相互作用共同决定的复杂疾病风险登记研究成为可能。目前，第一个有关DILI的全基因研究结果显示，HLA基因突变是氟氯西林和希美加曲导致肝毒性的风险因素。由于DILI的发病机制复杂，且发病率低；而GWAS对初发疾病进行基因分型研究往往需要1000^2000个病例。这与一般疾病研究可在多中心协助下就可完成不同，对于稀发的DILI难度较大。不过，尽管病例数有限，但研究结果显示GWAS对预测药物不良反应的易感性效应强大，即使是小样木患者资料，

5、通过GWAS进行显著相关基因鉴定，比值比多在5以上。而先前的候选基因关联研究(candidategoneassociationstudies,CWAS),是根据药物生物学或已知疾病的发病机制來选择“显著”的基因进行研究，且因选择的基因多态性方法过于简陋，对于可能的疾病易感的“非显著”基因很难检测到。所以，过去报道的阳性关系基因如今可能并不可靠。至今发现的DILI的易感基因类包括HLA类，代谢酶类、细胞色素(eytochromeP,CYP)450酶、免疫反应调节因了、氧应激、肝胆道转运体等。希美家曲是第

6、一代凝血酶抑制剂，调查结果显示应用后15%的人会发生DILloKindmark等进行病例对照研究发现该药引起肝损伤与IILA-DRBR0701等位基因密切相关。CYP450家族是药物I和代谢的最重要的酶类。一项单独由异烟腓引起DILI的前瞻性研究结果显示CYP2E野生型异烟阱药物治疗个体发病风险增加了3.4倍。原因可能是服用异烟册后，由野生型CYP2E1介导产生的活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)浓度较高，间接造成肝脏严重的损伤。氟氯西林是一种3内酰胺酶抗生素。Daly等发现

7、氟氯西林导致的胆汁淤积型DILI与IILA-B*5701基因显著相关，带有这类等位基因的人发生DILI的概率是其他人的80倍。谷胱廿肽S-转移酶(ghtathioneS-Wansferase,Gsq3是药物II和代谢中重要酶类，能够催化谷胱廿肽对亲电子底物的-攻击，降低毒物的毒性反应，在抵抗内源性氧应激以及外源性毒物如致癌物、有毒化学物和药物中起重要的作用。Iluang等报道在中国台湾人种中如果存在GSTM1纯合了的缺失，接受抗结核药物治疗后较容易发生DILI,而如果是GSTT1纯合子的缺失则不会发生

8、DILIoLucern等发现在白色人种中，如果存在GSTT1-GSTM1双重缺失，应用曲格列酮、阿莫西林克拉维酸复合制剂等多种药物引起DILI的风险是对照组的2。7倍。另外，多重耐药相关蛋白(multidrugresistanceassociatedprotein,MRP)-2和MRP-3在胆汁淤积型DILI的发病过程中起作用。Stapelbroek等的研究结果显示，编码这两种蛋口的基因发生变异，不仅破坏胆汁的分泌，还加速原有肝病的进展。依据目前药物基因