药物性肝损伤机制和药物选择

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1、·1659··专题研讨·1．3药物代谢与药效几乎所有的药物均经肝脏代谢，药物药物性肝损伤的机制和药在体内的代谢改变了药物分子的化学结构，大多数药物经过代谢可转变为无活性的代谢产物，印解毒过程。也有少量药物在物选择体内不起变化，而以原形排出，如链霉素、庆大霉素等。部分代谢产物具有更强的药理效应，甚至出现中毒或者致癌等情张石革况。【关键词】肝功能不全；药代动力学；药物毒性不少药物的代谢产物具有强烈的药理活性。其中多数代谢【中图分类号】R575．3【文献标识码】A物已成为药物，这也是寻找新药的一个有效途径。历史上百浪【文章编号】1007—9572(2009)09—1659—

2、03多息是一有名的药物，它本身没有抗菌活性，但在体内转化为磺胺后却对细菌感染有效。现在人们有意识地利用人体的代谢肝脏具有十分重要的生理功能，首先是人体各种物质代谢功能，使化学修饰后的药物在体内经过酶反应或化学反应转化为活性成分，发挥药效。这种化学修饰的药物就是所谓的前体和加工的中枢，并把多余的物质加以贮存，如糖、蛋白质、脂肪；其次，肝脏还有生物转化和解毒功能，所有进入人体的药药物(Prodrug)，如红霉素的丙酸酯和硬脂酸酯等。物和毒物，都会在肝脏发生氧化、还原、水解、结合等化学反2肝药物代谢酶及其诱导和抑制应，不同程度地被代谢，最后以代谢物的形式排出体外。由于2．1

3、酶的诱导与抑制目前，已发现有200多种化学结构和肝细胞不断地从血液中吸取原料，难免遭受有毒物质或病毒、药理特性各异的化学物质具有药物代谢酶诱导作用。当人体长毒素、药物和寄生虫的感染或损害，轻者丧失一定的功能，重时间用药时，药物代谢酶的活性增加，使自身的代谢加快者造成肝细胞坏死，最后发展为肝硬化、肝癌及肝功能衰竭，(或使其他药物的代谢加快)，这种作用称为酶诱导作用(En—甚至发生肝昏迷。zymeinduction)，具有这种作用的药物称为酶诱导剂(Induc-1肝脏对药物转运和代谢的功能el")。药物代谢酶诱导剂可分为苯巴比妥类和芳香族烃两类。1．1肝脏的首关效应首关效

4、应(Firstpassefect)又称第一苯巴比妥类诱导剂，如苯巴比妥、苯妥英钠、格鲁米特、保泰关卡效应J。口服药物在胃肠道吸收后，经门静脉到肝脏，松和甲苯磺丁脲等，能引起肝肿大、光面内质网增生，不但能部分药物在第一次通过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环中诱导肝药物代谢酶，亦可提高小肠多种生物转化酶的活性。的有效药量减少，药效降低，这种现象称为首关效应。在胃中很多化合物可抑制药物代谢酶，尤其是抑制细胞色素P4吸收的药物经胃冠状静脉、胃网膜静脉等汇入门静脉；在小肠的活性，使药物的代谢水乎下降，这种现象称为酶抑作用吸收的药物，由下腹十二指肠静脉、小肠静脉和上肠系膜静脉(E

5、nzymeinhition)，具有这样作用的物质称为酶抑制剂(In—汇入门静脉；大肠吸收的药物，经上肠系膜静脉和下肠系膜静hibitor)。酶抑制剂可与细胞色素P4的活性部位直接结合，阻脉也汇入门静脉。上述3个部位吸收的药物都经门静脉进入肝碍细胞色素P与氧原子结合从而丧失活性，或者抑制剂转化脏。肝脏丰富的酶系统对经过的药物具有强烈的代谢作用，可为代谢物后，再与细胞色素结合，使之失去活性。药物代使某些药物进入血循环前荆量就受到较大的损失。谢酶的多种底物共存时也可出现竞争性抑制现象。依赖药物代1．2肝脏的代谢作用肝脏是多种药物代谢的主要场所，药谢酶消除的药物半衰期延长，血

6、药浓度上升。按零级动力学消物在肝内的代谢可分成两个阶段，第一阶段反应是在药物分子除的药物受影响较大，常具有临床意义。因这些药物在治疗剂中引入可结合极性功能基的反应，是母体药物分子本身通过氧量时药物代谢酶已经饱和或接近饱和，按最大或接近最大消除化、还原和水解等途径引入极性基因的过程；第二阶段反应是速率消除，药物代谢酶活性的轻微改变都可明显影响其消除。结合反应，是在母体药物分子中的极性基团上或在第一阶段反如双香豆素对药物代谢酶的抑制作用使苯妥英的血药浓度升高应中生成的极性基团上与体内某些成分如葡萄糖醛酸、醋酸、而增加苯妥英的毒性，引起共济失调和嗜睡。然而，大多数按氨基酸、

7、谷胱甘肽结合，形成极性和溶解性均较大的代谢物，一级动力学消除的药物消除速率能随血药浓度增加而加大，消此时产生的代谢物活性多较低。药物在肝脏的代谢有赖于酶的除受药物代谢酶抑制影响较小而缺乏临床意义。有些药物既是催化，催化酶有专一性酶和非专一性酶两类，前者如单胺氧化药物代谢酶诱导剂亦是药物代谢酶抑制剂。如长期嗜酒者能耐酶，后者为肝微粒体混合功能酶(肝药物代谢酶)，又称细胞受更高剂量的巴比妥类安眠药，是因为乙醇诱导药物代谢酶量色素(Cytochrome—，CYP)，是体内最重要的代谢酶。增加。但服用安眠药同时饮酒，乙醇可竞争性抑制药物代谢肝药物代谢酶是个大