儿童药物性肝损伤的发病机制与诊治

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1、儿童药物性肝损伤的发病机制与诊治药物性肝损伤(druginducedliverinjury,DILI)是常见的药物不良反h'、/:(adversedrugreaction，ADR)之一，轻者仅表现为血清转氨酶和胆红素升高，東者可出现急性肝功能衰竭，甚至导致患者死亡。儿童用药较多，但一方而FI前用于儿童的药物大多数只在成人中进行了临床试验，缺乏充分的儿童应用安全性相关数裾；兒一方而儿童发竹屮的肝脏对药物的代谢、转化等功能尚不成熟，因此在儿童DILI的处置上也奋诸多奋别于成人之处。现就临床共同关注的儿童DILI相关问题做一介绍。一、儿童DILI

2、的流行病学0前国内外奋关儿童DILI的临床研究资料不多，数据人多來白ADR监测网和小规模的临床观察。1.流行率：在世界卫生组织Vigibase数据库屮，2000至2006年丼报告DILI6595例，占儿童全部ADR的l.l%［ilo在英国2000至2009年的ADR报告中,2008年DILI报告病例最多，药物过量和肝损伤分別位居非疫W所致的ADR的前W位，其中由对乙酰氨基酚所致的12岁以卜JL童DILI即达89例［2］。在一篇对2007年582项儿科药物随机对照试验的分析报告屮，发现66项试验(11%)报道了严重ADR，其屮肝细胞毒性位于各

3、种严重ADR的酋位B］。解放军第三O二医院2001至2010年收治了703例非肝炎病毒所致儿童肝病，由DILI引起的达74例(10.53%)，仅次于肝豆状核变性(46.23%)和胆道和关疾病(11.66%戸。2.年龄与性别分布：在Vigibase数裾库的6595例儿童DILI屮，＜3岁、3〜11岁和12〜17岁忠儿分别为1360、1962和3273例，分别占20.62%、29.75%和49.63%［1］。其中,女性、男性及未知性别者分别为3136例(47.55%)、3328例(50.46%)和131例(1.99%)。在朱欣欣等@报道的64例

4、儿童DILI中，＜3岁、3〜12岁和〉12岁分别为17、37和10例，分别占26.56%、57.81%和15.63%。3岁以上儿童DILI病例数占总数的70%以上，佴不排除因低龄儿童DILI不易发现导致报道病例数较少的可能。3.常见致儿童DILI的药物：在Vigibase数据库屮，引起儿童DILI的常见药物柯解热镇痛药(扑热息痛)、抗癫痫药物(如丙戊酸、卡马四〒)、抗微生物药(如米诺环素、头孢曲松、红霉素、齐多夫定、伏立康唑)、免疫抑制剂(如巴利昔单抗、环孢索、甲氨蝶呤等)、抗注意力缺陷多动障碍药(阿托莫西汀)及抗精神病药(奥鉍平等)等［1

5、］。朱欣欣等［5］的研究屮，引起DILI的药物主要科化疗药(31.6%)、抗生素(28.9%)、抗结核药(14.5%)、抗癫痫药(9.2%)和屮草药(5.3%)。上述药物致儿童DILI最为常见，推测可能勾儿童发病特点有关，因儿童免疫力较低，感染性疾病发病率较成人高，且由于神经系统发育不完莕，感染后易发生高热惊厥、抽搐，因而抗感染药物、解热镇痛药、抗癫痫药使用率高，导致相应的DILI病例报道较多。值得注意的是，屮草药所致DILI并不少见，如何首乌、雷公藤、黄药子、土三七等草药@，2］,消核片、壮骨关节丸、复方青黛丸、速效感冒胶囊等U服屮成药吒

6、双黄连注射液、灯参注射液、莴根素注射液等静脉制剂％均杏异致DILI的报道，其至用于侃肝的方剂龙肌泻肝汤及小柴胡汤亦可异致DILI%二、儿童药物代谢特征及致DILI的机制(一)儿童药物代谢特征1.药物吸收：儿童胃液pH值与成人不同，足B新生儿胃液pH值为2.3〜3.6,早产儿为6.0〜8.0,至1〜2岁时万达到成人胃液1.4〜2.0的pH值水平。胃液pH值对多种药物的吸收有影响。例如，新牛.儿出牛.时胃肠道对苯巴比妥的吸收率较低，促此后可增长多达10倍@］。如不注意用药量的变化，贝何导致DILI等不反应。相反，新生儿药物经皮肤吸收率远大于成人

7、，W此经皮肤使用类固醇类药物吋应十分谨慎@］。2.药物转运：新牛.儿血清蛋白含量低，因此能结合的药物量较少，酸性药物和碱性药物的蛋白结合率分別至1岁时和3〜4岁时方能达到成人水平冈此未结合的游离药物浓度较高，易蓄积导致DILI等不良反应。有研究显示，如按成人剂呈进行估算用药，抗癫痫药丙戊酸在新生儿和婴儿血清中的游离药物浓度要高于成年人这也可部分解释在Vigibasc数据库中为何儿童放用丙戊酸引起的DILI位居前列3.药物在肝脏中的代谢：与成人相似，药物在儿童体内也主要是通过肝脏代谢、转化。可分3相反应：1相反应包拈氧化、还原或水解反应，使脂

8、溶性物质初步变成水溶性物质，主要依赖于肝脏微粒体中的细胞色索P450（cytochromcP450,CYP450）等酶系。2相反应为结合反应，即1相反应的产物在葡萄糖醛酸转移酶和