资源描述：
《药物性肝病发病机制及诊治》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、药物性肝病发病机制及诊治福建省立医院内科陈登登药物性肝病drug－inducedliverdamage，DILD进入21世纪，供人类应用的药品和保健品已达3万种以上，加上食品添加剂和环境污染物质，人类正暴露于6万种以上化学物质的威胁中。这些外因性化学物质，多在肝脏各种酶的作用下转变为水溶性强的物质由肾或胆管系统排出。普通药理学将有活性的药物降低活性或使其完全失活的代谢过程称为解毒(detoxication)和灭活(inactivation)。但机体内药物经代谢反应不仅限于失活，很多药物在机体内首先进行代谢性活化(metabolicactivation)反应。这些药物前体被激活后多数毒
2、性下降，但也有活化后代谢产物毒性增加，如这些活化中间体过度生成，与细胞成分结合后可引起脏器损伤。一、药物在肝内的生物转化第一相氧化还原反应机体向母药加入极性基团(eg,OH,COOH,NH2,SH2)，使药物极性增强，或使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基团。水解反应将脂类及酰胺类分解为开放的极性基团。第二相氧化、还原和水解产物与内源性物质如葡萄糖醛酸，硫酸和谷胱甘肽等配对结合，使亲脂性化合物更具极性。继而这些极性的代谢产物通过胆汁(>0.4nm)或尿液(<0.2nm)排出。第三相药物从细胞内主动转运。在肝细胞中，由小管膜上的运载体（如MDR2）完成。上述药物代谢反应与众多酶系相关，
3、细胞色素P450(cytochromeP450，以下称CYP)的氧化反应极为活跃，几乎能代谢所有脂溶性药物，但同时也会产生有毒性的活性代谢中间产物。由于肝脏的CYP活性为其他脏器的数十倍，药物有害反应最易发生在CYP的重要酶系而导致药物性肝病。二、药物性肝损害机制药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性两种,前者主要是药物的直接毒性作用所致。近年来,由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密,临床上直接肝细胞毒性药物引起的肝病比例下降。大多数药物性肝损害系不可预测性,其发生机制又可以分为:代谢异常——代谢特异质(metabolicidiosyncrasy)过敏反应——过敏
4、特异体质(hypersensitiveidiosyncrasy)越来越多的证据表明，特异体质与个体的细胞色素P450（CYP450）遗传多态性密切相关。由于遗传多态性的存在,在不同的种族人群中分别表现出对药物代谢的各种表型,即:超快代谢ultrarapidmetabolizer,UM强(快)代谢extensivemetabolizer,EM中间代谢intermediatemetabolizer,IM弱(慢)代谢poormetabolizer,PMCYP遗传缺损表型为弱代谢型(PM)者，即使用常规剂量药物也会出现副作用，与强代谢型（EM）相比较，弱代谢型的药时曲线下面积*可升高10～1
5、00倍。*(AUC药量×时间/容积，mg•h•L-1)（一）与细胞色素P450系统相关的药物性肝损害机制正常情况下经过CYP450酶催化后失活的那些药物，由于种种原因导致CYP450酶活性降低或消失，那么未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒，药物本身对CYP450酶的抑制是产生这类中毒的最常见因素。CYP450酶激活产生的亲电子和自由基代谢物。这类物质对细胞膜和其他细胞组份有化学毒性。产生了P450中间代谢物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体。以胰岛素增敏剂噻唑烷酮(thiazolidone)类的曲格列酮(trogitazone,美国商品名为Rezulin)为例：在日本自19
6、97年3月上市至同年12月,约有15万2糖尿病人接受治疗，其间包括肝功衰竭致死在内的肝损害病例不断发生，引起日本国内紧急安全通报。美国同期约50万人接受该药治疗，同样受到FDA高度关注。2000年3月该药被禁用，至此，日本国内用药者已多达19万人，因肝损害入院治疗153例，死亡8例。曲格列酮肝损中，CYP2C19*2等位基因变异占46%。最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶(GST)亦存在遗传多态性,GSTT1和GSTM1两基因缺陷与ALT和AST升高密切相关。（二）药物性肝损害的免疫机制与药物的直接毒性肝损害相比，过敏反应，即免疫机制介导的肝损害有以下特点：不可预测性；仅发生在某些人或
7、人群（特异体质），或有家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；在实验动物模型上常无法复制；具有免疫异常的指征；可有肝外组织器官损害的表现。以下几点支持药物性肝损害与免疫介导有关：使用过某种药物后,出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关的自身抗体；肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。(三)药物性肝损害的氧应激机制活性氧体系（reactiveoxygenspecie
