药物性肝病发病机理和治疗

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1、药物性肝损发病机理和治疗药物性肝损(druginducedliverinjury,DILI)医源性疾病的最主要类型指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害药物性肝损包括药物直接或间接所致。临床上分为急性肝损和慢性肝损急性肝损:血清ALT≥2倍ULN(正常值上限)；慢性肝损:仅ALT轻度升高,患者一般无明显症状流行病学国外报道药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热药源性肝损一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性感损害其它肝炎90％药物性肝损害10％药物性肝损害所占比例（一般人群）其它肝炎60％药物性肝损

2、害40％药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）流行病学美国15-25％的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％50%死亡药物性25％药物性爆发性肝功能衰竭所占比例流行病学病因及发病机理900种以上的药物明确可以导致药物性肝病草药同样可以导致严重的药物性肝病病因及发病机理肝损害构成比（%）西药55％中草药45％203例药物性肝损害的相关药物肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.91687起药物性肝病起因药分

3、类抗生素371(21.99%）解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)其它68(4.03%)抗过敏剂63(3.73%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)糖尿病用药47(2.79%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病

4、用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)引起肝损的药物分类高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第二相反应（结合）脂溶性药物水溶性代谢产物P450细胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）病因及发病机理肝细胞对有潜在毒性的药物及其代谢产物的代谢作用分为：第I相反应第II相反应第III相反应第I相反应也称为药物降解，与微粒体混合功能氧化酶系统密切相关，包括氧化、还原和水解反应，这些反应主要在滑面内质网中进行。又称依赖于细胞色素P450的单氧化酶系统(cytochromeP450-dependentmono

5、oxygenasessystem),是一种多酶电子传递系统，是体内重要的氧化-还原酶系，第II相反应又称结合反应。由于第I相反应生成的某些产物水溶性差，需在特异酶的催化下分别与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或某些氨基酸等小分子极性物质结合，被结合分子因其分子中增加了某些极性集团，因而水溶性增加，或因甲基化、乙酰化改变了反应性，最终被排出体外。第III相反应转运分泌，由胆汁排泄。主要有害活性物质致病机制亲电子基自由基氧自由基半抗原学说遗传机制病因及发病机理亲电子基药物被细胞色素P450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质巯基部位共价结合导致肝损伤，甚至激活癌基因，可导

6、致细胞的癌变－他莫昔芬及黄霉素致癌的原因自由基药物经P450氧化还原所形成的不成对电子代谢物主要影响肝细胞内的膜系统--过氧化肝细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸--改变膜的流动性与通透性,使肝细胞损失甚至死亡氧自由基药物在氧化还原循环中形成具有肝毒性氧自由基毒性代谢产物损伤线粒体蛋白抑制脂肪酸氧化和合成,引起肝细胞脂肪变性。--呋喃坦啶和阿霉素的代谢物作用后产生超氧离子半抗原学说是当前最盛行的,其内容是药物或者更多的时候是药物的活性代谢产物,结合内源性蛋白质形成免疫结合物从而引起细胞或抗体介导的病理反应。另外，结合这一学说,大部分人能耐受免疫介导的药物性肝病。当

7、机体的耐受机制被破坏时,这些反应就发生。药物引起的自身抗体靶抗原药物抗体CYP2C9CYP1A2CYP3ACYP2E1mEH替尼酸双肼屈嗪抗癫痫药氟烷石蚕属植物（如立浪草）LKM-2LMLMLMLMmEH:微粒体环氧化物水解酶自身抗体的检出与机体对某些药物高敏相关自身免疫性肝炎(AIH)分型及检出抗体分型自身抗体ANA/ASMALKMSLA/LPⅠⅡⅢ(60%)+(70%)———+(100%)———(100%)+SLA:肝可溶性抗原；LP：肝胰抗原。(1)免疫特异质树突状细胞介导：MHCⅠTCL细胞损伤MHCⅡBL抗复合物抗体抗体/补体依赖性细胞毒细胞损伤(2

8、)代谢特异质药酶遗传多态性造成代谢能力