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1、药物性肝病发病机制及诊治研究进展摘要药物性肝病的发生日趋增多，值得加强重视。本文就引起药物性肝病的药物种类、引起药物性肝损害的机制、药物性肝病的分类及诊断标准、病理表现、治疗等方面研究进展进行综述。关键词药物性肝病肝损害药物发病机制分类诊断标准病理治疗前言药物性肝病是指在药物治疗过程中,肝脏由于药物的毒性损害或对药物有过敏反应所致的疾病,也称为药物性肝炎,其临床表现多种多样,目前仍缺乏特异性诊断指标,容易被原发疾病掩盖或误诊,以致患者没有及时停药而导致暴发性肝衰竭等严重后果[1]。随着用于临床的药物种类日益增多，可引起药物性肝病的药
2、物也越来越多，占所有药物损害病例的10%~15%[2]，仅次于皮肤黏膜损害和药物热。由于临床表现和病理变化的多样化，实验室检查无特异性，容易发生漏诊或误诊。随着新药的不断增多和中草药疗法的广泛应用，药物性肝病的发生日趋增多[3]。很多药物的赋形剂、中草药和保健药亦有导致肝损伤的可能[4]。Denk[5]认为约40％的肝炎和25％的急性肝衰竭是由药物引起的。我国药物性肝炎所占的比例约占急性肝炎住院患者的10％[6]。引起药物性肝损害的常见药物当前人类正暴露于3万种以上药品和保健品的威胁中,这些物质多在肝脏多种酶作用下转变为水溶性强的物
3、质由肾脏排出,肝脏是人体最大最主要的生化反应脏器,因而也是药物损伤的主要靶器官[7]。据文献统计已有1000多种药物可致药物性肝损害，药物性肝损害已成为常见的肝病之一[4]。新近研究指出,某一种药物在正常剂量时不会引起肝损害,但2种或2种以上药物联用时,可因药物在体内代谢过程中形成新的肝毒性物质而引起肝脏病变,甚至发生严重后果。文献报道各种药物致肝损害发生机率不一，从引起药物性肝炎的药物种类看,以NSAID、抗生素、中药居首,其中NSAID由于临床广泛应用,其损害日益增多,在北欧国家,NSAID所致的肝损害约占全部药物性肝病病例的6
4、5.9%[8]。其他主要的药物有治疗恶性肿瘤、免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等)、慢性肝病、骨关节疾患和皮肤病，降脂药，抗甲状腺药;抗感染药;抗癌药;治痛风药;治精神病药物等治疗各个系统疾病的药物。据文献报道法国药物性肝病常见于抗感染药,占25%[9]。西班牙亦多见于抗生素,其中阿莫西林引起者为12.8%。红霉素是瑞典肝不良药物反应的前5位药物之一。中草药引起者并不少见[10]。国内文献报道中草药引起的药物性肝炎占20%～30%,并成上升趋势，甚至引起死亡[9，12]。目前社会上存在“中草药安全,不良反应少”的不正确观
5、点,且存在自采、自制的不良现象,应引起重视[11]。以往认为中药为纯天然制品,与化学合成药物相比,不良反应较低。。有关研究资料证明,能引起中毒性肝损害的中药种类繁多,诸如桑寄生、姜半夏、蒲黄、天花粉、五倍子、大黄、泽泻、黄药子、川楝等[13],由于每种中药化学成分非常复杂,且方剂或中成药大多由数种中药组成,其相互间的作用更难以了解,中药的某些有效成分可能恰恰是致毒因素,如临床上经常用于治疗肝病的小柴胡汤,已被证实能诱发急性肝损害[14]。临床上常见可引起药物性肝病的中药种类有:①致一般性肝损害,如长期或超量服用姜半夏、蒲黄、桑寄生、
6、山慈菇等可出现肝区不适、疼痛、肝功能异常;大剂量使用天花粉或其注射剂可使肝功能受损,个别患者还可出现肝脾肿大。②致中毒性肝损害,超量服用川楝子、黄药子、蓖麻子、雷公藤煎剂,可致中毒性肝炎,出现黄疸、肝肿大、肝区疼痛等症状。③致肝病性黄疸,如长期服用大黄或静脉滴注四季青注射液,会干扰胆红素代谢途径,导致黄疸。④诱发肝脏肿瘤,如土荆芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂头茶、千里光等中草药里含黄樟醚;青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物,均可诱发产生肝癌[15]。在大多数情况下,中药的有效性和安全性是基于经验,而不是临床对照试验和毒理学研究
7、目前以现代方法对中药毒理学,特别是肝毒性尚缺乏深入研究,中药的肝毒性及其发病机制尚未清楚,但其发生率和危害性已不容忽视,值得临床医师重视,同时要加快中药的毒理学研究。引起药物性肝损害的机制药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性2种,前者主要是药物的直接毒性作用所致。大多数药物性肝损害系不可预测性,其发生机制又可以分为代谢异常和过敏反应2类,即为代谢特异体质(metabolicidiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitiveidiosyncrasy)。特异体质与个体的细胞色素P450(CYP450)遗传多态性密切
8、相关。有证据表明，细胞色素P450的遗传多态性与药物性肝病的关系非常密切[16]。不同个体的某一个酶的变异可产生酶活性的明显差异或缺失，CYP450酶基因的遗传多态性最终会反映在药物代谢的多态性上，并进而与某些疾病的易感性和致癌性有关
