药物性肝损伤诊治指南解读

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1、2015年《药物性肝损伤诊治指南》解读山东大学附属济南传染病医院山东省肝病诊疗中心宋修光背景药物性肝损伤（Drug-InducedLiverInjury，DILI）是指处方或非处方化学药、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料所诱发肝损伤。DILI的定义：全球首个关于DILI的临床指南颁布2014.6美国胃肠病学会（ACG）涉及DILI的风险因素、诊断/鉴别诊断、再激发、治疗等各方面膳食补充剂（HDS）引起的DILI慢性肝病（CLD）中的DILI问题中华医学会肝脏病学分会首部DI

2、LI临床诊治指南颁布2015年10月25日正式发布，北京背景流行病学危险因素发病机制临床分型和表现实验室、影像学和病理检查诊断、鉴别诊断治疗预后预防、管理和展望流行病学DILI在一般人群中的发病率很难估算。在发达国家，DILI发病率估计介于1/100000～20/100000或更低。在我国以往缺乏大规模、面向普通人群的DILI发病率等流行病学研究。目前正在进行全国性大规模流行病学调查。我国传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）和膳食补充剂（DS）应用广泛，宿主因素（基因多态性、年龄、性别、妊娠、各类基础肝病、糖尿病、HIV感染、

3、营养状态等）、药物因素（化学性质、剂量、疗程及联合用药等）和环境因素（过量饮酒等）均可影响宿主对DILI的易感性。不同药物可导致相同类型的肝损伤，同一种药物在不同人群中也可导致不同类型的肝损伤。流行病学引起DILI的药物：已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等。遗传背景相关的危险因素药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性能

4、否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证非遗传背景相关的危险因素高龄可能是易感因素女性可能对米诺环素、甲基多巴易感，易于呈自免肝（AIH）的特点有基础肝病者更易发生DILI的证据有限。一旦发生，死亡风险更高。糖尿病可能是某些药物引起DILI的易感因素。药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局酗酒可增加个体对甲氨蝶呤、对乙酰氨基酚（APAP）、抗结核药物等引发DILI的易感性由于目前并无证据证明某一个因素是所有DILI的主要风险，因此，指南未提出专门的推荐意见肝脏对药物毒性的耐受性、适应

5、性和易感性●耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据●适应性：是指治疗期间出现肝损伤生化学证据，但继续用药后恢复正常●易感性：是指药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解发病机制DILI发生、发展及转归往往是多种机制先后或共同作用的结果。某些药物及其代谢产物具有直接肝毒性，并可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。药物代谢酶和HLA等的基因多态性与某些患者对特定药物的肝毒性易感性增加相关。肝细胞再生和肝组织的修复能力是肝损伤进展或消退的内在决定因素。外源性炎症既是DILI的独立易感因素，也是DILI进展的促进因

6、素。而药物或其代谢产物也可激发肝内炎症应答，促使DILI进展。发病机制除固有免疫外，针对药物及其代谢产物和药物修饰蛋白的适应免疫参与特异质性DILI的发病机制。目前多认为适应性免疫攻击是DILI发生的最后共同事件。内质网应激反应（ERSR）是一种自稳性适应性反应，但持久且过强的ERSR将促进肝损伤。氧化应急可通过多种机制引起肝损伤。而肝细胞线粒体既是肝内活性氧的主要来源，也是易受氧化应激攻击的细胞器之一，线粒体受损必将进一步促进肝损伤。药物可通过多种信号通路诱导肝细胞凋亡、坏死和自噬性死亡等。应开展我国的DILI前瞻性研究，建立DILI患者

7、的临床数据库和生物样品库，为有关DILI发病机制的深入研究提供有价值的素材和依据。DILI临床分类基于发病机制分型：固有型DILI和特异质型DILI（免疫特异质型DILI、遗传特异质型DILI）固有型DILI（药物的直接肝毒性）：是指摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测。特异质型DILI：药物基因组学相关的遗传多态性。发生机制涉及药物代谢、转运、排泄、免疫反应及损伤后的修复能力等。其深层次原因与机体特异的基因多态性相关。基于病程分型急性DILI慢性DILIDILI发生6个月后，血清ALT、AST、

8、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据基于受损靶细胞分型肝细胞损伤型ALT>3N或R值>=5胆汁淤积型ALP>2N或R值<2混合型R值=2-