ph依赖型新雪缓释微丸的制备与体外释放度研究

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1、pH依赖型新雪缓释微丸的制备与体外释放度研究作者：宋舒暖，李妍，关驰，王中彦，莫凤奎【摘要】目的制备pH依赖型新雪缓释微丸，考察其在模拟胃肠道pH值连续变化的体外环境中的释药行为。方法采用包衣锅滚制法，水为粘合剂，以蔗糖型空白丸芯制备含药微丸，分别用一种胃溶型包衣材料（丙烯酸树脂Ⅳ号）和二种肠溶型包衣材料（丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号和聚丙烯酸树脂乳胶液）对微丸进行包衣，将上述3种微丸按1∶1∶1比例装袋，制备成pH依赖型缓释微丸剂。并以栀子苷为指标进行体外释放度的研究。结果释放度测定结果表明，释放曲线呈现出pH依赖型的梯度释药特征。结论用丙烯酸树脂包衣材料制备pH依赖型新雪缓释微丸工艺可行，质

2、量可靠，可达到较好的梯度释药效果。【关键词】药剂学；pH依赖型；体外释放；中药微丸；栀子苷新雪片由栀子、人工牛黄、冰片等24味中药组成，适用于感冒、肺炎、急性扁桃体等呼吸道感染性疾病所引起的发热，疗效确切。新雪缓释微丸是在新雪片基础上研制的新剂型，可减少服药次数，一次给药达到多次给药的目的，提高患者的顺应性。微丸属多分散体系，在胃肠道分布面积大且生物利用度高；将几种不同释药规律的小单元组合成多单元系统即可得到理想的释药速率［1，2］。本文研制的新雪缓释微丸选用pH依赖型包衣材料（胃溶型或肠溶型包衣材料）对微丸进行包衣，并将3种不同包衣微丸按一定比例组合到一起，使药物可在胃、十二指肠和小肠

3、中下部等不同部位释放。采用pH依赖型包衣材料制备的微丸中的各组分可同时释放，既符合中药整体治疗原则，又能达到速效、长效的效果。此外本文选择栀子苷为指标性成分，对制剂进行了体外释放度考察，以验证梯度释放效果。　　1材料与仪器　　1.1仪器　　BY300小型包衣锅（江苏口岸金属制品厂）；101A型电热鼓风干燥箱（上海阳光实验仪器有限公司）；ZRS8G智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；PHS25型pH计（上海雷磁仪器厂）；岛津LC10A型高效液相色谱仪（LC10AT）输液泵；SPD-10AV紫外可见检测器；ANASTAR工作站。迪马Diamonsil(TM)钻石柱（4.6mm×2

4、00mm，5μm）。　　1.2材料　　新雪缓释微丸（自制），新雪浸膏粉按新雪片提取工艺制得，十二烷基硫酸钠、邻苯二甲酸二乙酯、PEG6000（天津市博迪化工有限公司），滑石粉（北京医药化工材料厂），蔗糖型空白丸芯（杭州高成生物营养技术有限公司），栀子苷对照品（中国药品生物制品检定所，批号110749-200512），丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号、Ⅳ号、聚丙烯酸树脂乳胶液（连云港万泰医药材料有限公司），乙腈（色谱纯，山东禹王实业有限公司化工分公司），水为重蒸水。其它试剂均为市售分析纯试剂。　　2方法　　2.1含药微丸的制备　　按处方比例（药物∶丸芯为2∶1）称取浸膏粉，过100目筛，水为黏合剂，将

5、过筛的药粉与20～30目蔗糖型丸芯置包衣锅内，在主机转速300r·min-1，喷枪雾化压1.0～1.2MPa，喷水量10～30ml·min-1条件下制备微丸。　　2.2包衣微丸的制备　　2.2.1丙烯酸树脂Ⅳ（胃溶型）包衣微丸取丙烯酸树脂Ⅳ20g，加入体积分数为80%的温乙醇（25～30℃）250ml中搅拌均匀，于磁力搅拌器上持续搅拌包衣溶液约2h。取20g新雪微丸和配得的丙烯酸树脂Ⅳ包衣液，按“2.1项”工艺进行包衣，使微丸增重分别为5%，10%，15%。包衣微丸置50℃热风烘箱中分别老化4h。　　2.2.2丙烯酸树脂Ⅱ／Ⅲ（肠溶型）包衣微丸称取丙烯酸树脂Ⅱ0.6g，丙烯酸树脂Ⅲ2.5

6、g，邻苯二甲酸二乙酯1.0ml，滑石粉2.4g，加入80%的温乙醇50ml，搅拌均匀，磁力搅拌包衣液约3h，取20g新雪微丸和配得的丙烯酸树脂Ⅱ／Ⅲ包衣液，按“2.1项”工艺进行包衣，使微丸增重分别为8%，15%，30%。包衣微丸置50℃热风烘箱中分别老化4h。　　2.2.3聚丙烯酸树脂乳胶液（肠溶型）包衣微丸称取PEG60002.5g，十二烷基硫酸纳0.5g，滑石粉2.5g于80ml水中搅拌均匀，加入聚丙烯酸树脂乳胶液85ml。于磁力搅拌器上持续搅拌4h使分散均匀。取20g新雪微丸和配得的丙烯酸树脂乳胶液，按“2.1”项工艺进行包衣，使微丸增重分别为10%，15%，20%。包衣微丸置5

7、0℃热风烘箱中分别老化4h。　　2.3pH依赖型新雪缓释微丸的制备将包衣增重为5%的丙烯酸树脂Ⅳ包衣微丸、包衣增重为15%丙烯酸树脂Ⅱ/Ⅲ包衣微丸和包衣增重为15%聚丙烯酸树脂乳胶液包衣微丸按质量比1∶1∶1装袋，制备成pH依赖型新雪缓释制剂。　　2.4体外释放度测定　　2.4.1HPLC法测定新雪微丸中栀子苷含量色谱条件：色谱柱：迪马Diamonsil（TM）C18(200mm×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-水(15∶85)