中医药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展论文

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1、中医药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展论文.freelultidrugresistance，MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗癌药物产生交叉耐药性。MDR的形成机制十分复杂，肿瘤细胞可通过不同途径导致MDR的产生。同时.freelol）预处理癌细胞A549DDP12、24、36及48h后，耐药相关蛋白MDR1、MRP、mRNA表达减弱，呈时间依赖性，而LRP表达无明显时间依赖性［14］。人参皂甙Rb1对人肝癌的BEL-7402细胞-天然长春新碱（VCR）耐药对VCR的体外增敏

2、作用有类似维拉帕米（VRP）逆转MDR的作用［10］。人参皂苷Rb2的浓度、时间依赖性可抑制子宫内膜癌细胞向再构筑基底膜的浸润。基质金属蛋白酶-2（MMP-2）与基底膜浸润有关，进一步研究发现人参皂苷Rb2可抑制MMP-2的活性［15］。3.2八角金盘八角金盘具有DNATopo异构酶抑制剂作用。2种MDR的KB细胞系均对从八角金盘提取物中的提取物产生的细胞毒高敏感。但对已知的3种成分体外单独研究既不是Topo异构酶Ⅱ抑制剂，又不能产生细胞毒活性。3种成分的混合物似乎通过阻碍细胞对药物聚集的选择性发挥作用。也可能是其

3、他成分或混合物具有抗DNATopo异构酶Ⅰ的活性［16］。3.3砷剂砷剂主要是指雄黄［主要成分为硫化砷（AsS）］和砒霜［有效成分为三氧化二砷（As2O3）］。砷化合物能与组织蛋白质中的巯基（-SH）结合，使多种酶失活。谷胱苷肽S-转移酶（GSTs）酶的催化活性部位有巯基参与，砷剂还可与次巯基结合，部分逆转耐药。三氧化二砷对阿霉素耐药的MCF-7.ADM体外有逆转作用。三氧化二砷在非毒性剂量可增加MCF-7.ADM细胞内ADM的含量，逆转倍数为2.1倍;非毒性、低毒性剂量作用前后CST-π酶活性有显著改变，CST-

4、πmRNA的表达水平也呈不同程度的下调［17］。4中药粗制剂3种中药“扶正祛邪”类制剂Ams-11、Fs-11与细胞SKVLB作用72h在1～4mg.mL的剂量范围内对细胞SKVLB几乎无毒性，0.1μg.mLVCR可致15%细胞死亡，中药Ams-11加入VCR后细胞死亡率提高，二者有显著性差异（P0.01）;3mg.mLAms-11生药逆转作用与5μg.mLVRP相当（逆转倍数为3.9）;Fg.mL对细胞SKV-LB几乎无毒性，75mg.mLFLVRP相当;Tul-17在3～100μg.mL对细胞SKVLB几乎无

5、毒性，60μg.mLTul-17生药逆转作用与5μg.mLVRP接近。SKVLB细胞P-gp高表达，考虑此3种中药粗制剂能逆转其他肿瘤细胞由P-gp介导的MDR［18］。5中药单体5.1具有钙通道阻滞作用的中药单体汉防己甲素（TTD）、巴马汀、小檗碱、丹皮酚、人参皂苷Rb1、蝙蝠葛碱（DRC）、莲心碱、左旋四氢巴马汀、延胡索乙素、左旋千金藤立定、川芎嗪。因钙通道阻滞剂（CCB）能逆转P-gp介导的MDR，故从中药中筛选多类MDR调变剂具有广阔前景。上述药物都有类似VRP的增效作用，尤其是汉防己甲素、蝙蝠葛碱、莲心碱

6、、左旋四氢巴马汀、人参皂苷Rb1在人肝癌的BEL-7402细胞（天然VCR耐药）对VCR的体外增敏作用，有类似VRP逆转MDR的作用。TTD和DRC能明显增加阿霉素（ADM）对耐阿霉素人乳腺癌细胞（MCF-7.Adr）的细胞毒作用，并能增加ADR在MCF-7.Adr的细胞内的积累，提示TTD和DRC能够阻断MDR细胞的药物外排过程而逆转MDR［19］。TTD对中国仓鼠细胞系的MDR具逆转作用，可完全逆转阿霉素耐药株的人乳腺癌MCF-7.Adr细胞及VCR耐药株人口腔上皮癌KBv200细胞对阿霉素或长春新碱的抗药性，

7、且对MCF-7.Adr有明显的选择性［20］。汉防己甲素对细胞周期有明显的作用，能消除DNA损伤诱导的G2期关卡，明显提高化疗、放疗的效果［21］。川芎嗪能显著增加阿霉素耐受性K562（K562.2ADM）对阿霉素的敏感性。在非细胞毒性剂量下能使K562.ADM对阿霉素和VCR的IC50降低，使细胞内阿霉素的浓度升高，但对细胞表面的P-gp却没有影响［22］。5.2姜黄素（Cur）、天花粉蛋白与内酯类Cur是从姜科植物姜黄中提取的一种酚性色素，具有抗氧化、抗突变、抗促癌等作用。目前对其抗癌作用的研究主要集中在肿瘤化

8、学预防方面，美国国立肿瘤研究所已将其列为第3代癌化学预防药。姜黄素诱导CA46细胞凋亡，使CA46细胞c-myc、bcl-2突变型、p53蛋白和mRNA表达水平显著下降，而Fas蛋白和Mrna表达水平上升［23］。研究姜黄素1.56～12.5μg.mL与长春新碱合用对KB和KBv200细胞均有增敏作用［24］。天花粉蛋白对胃癌MDR细胞也有细胞毒和诱导凋亡作