逆转肝癌多药耐药性的研究进展

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1、逆转肝癌多药耐药性的研究进展夏盟恺(综述)郑园园彭芳(审校)(大理学院药学与化学学院云南大理671000)多药耐药性(MDR)是导致肝癌治疗失败的主要原因之一，逆转MDR是治疗肝癌重要的途径之一。木文从近几年逆转肝癌MDR的药物研究进展,新型技术以及对研究展望等方面进行阐述。【关键词】肝癌MDR研宄进展R735.7A2095-1752(2014)12-0079-02Theresearchprogressofreversemulti-drugresistanceoflivercarcinomaXIAMengkaiZh

2、engYuanyuanPENGFang(Collegeofpharmacyandchemistry,DaliUniversity,Dali,671000,Yunnan)【Abstract】Multidrugresistanceisoneoftheleadingcauseoftreatmentfailureoflivercarcinoma,reversingMDRisoneofimportantwaysofthetreatmentoflivercarcinoma.Thisarticleelaboratesonthre

3、easpects，thedrugsresearchprogressofMDRreversallivercarcinomainrecentyears,newtechnologiesandtheprospectofresearch【Keywords】livercarcinomaMDRresearchadvances多药耐药性(Multi-drugresistance，MDR)是指恶性肿瘤细胞接触一种抗癌药后，继而对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药物产生耐药性[1],根据耐药性出现时间分为：天然耐药性(Intrin

4、sicresistance)和获得耐药性(Acquiredresistance)[2]o肝癌为常见的恶性肿瘤，目前越来越多的学者主张肝癌的治疗应采用手术切除为主，其主要原因为化疗药物治疗肝癌会产生多药耐药性进而严重影响治疗效果[3]。肝癌MDR的产生主要与药物外排、凋零途径异常、相关酶活性增强、P-糖蛋白(Permeabilityglycoprotein，P-gp)及多药耐药相关蛋白等有关［4】。本文将从逆转肝癌耐药性的传统化学类制剂、中药类制剂及新兴的基因干扰技术、反义技术、超声波技术等多个方面对其进行总结，为临

5、床用药提供依据，为相关新药的研发指明方向。1化学类逆转肝癌MDR制剂1.1膜外排机制抑制剂膜外排机制抑制剂是逆转肝癌MDR最常用的药物，其机制主要为竞争性或特异性结合膜糖蛋白，减低膜糖蛋白的转运能力，达到逆转MDR的B的［5］。此类药物根据研究吋间可分为三代：第一代主要有钙调素抑制剂、钙通道阻断药、免疫抑制剂环孢素A等；第二代主要包括环孢菌素A的衍生物PSC833、维拉帕米右旋体等［6】；第三代主要为通过组合化学技术等提高特异性抑制膜糖蛋白外排功能［7】。1.2逆转与MDR有关的酶肝癌细胞中的某些酶可以通过诱导药物

6、失活、改变药物作用靶向、诱导细胞形成耐药性等机制达到耐药目的，目前发现存拓朴异构酶ll(Topo-isomerasetypeII)、葡萄糖基神经酞胺合成酶(Glucosylceramidesynthase，GCS)、血红素加氧酶(Hemeoxygenase-1,H0-1)等，其中以拓扑异构酶II为作用靶点的逆转剂主要有喜树碱类衍生物，但存在较人的毒副作用［8】。1.3诱导细胞凋亡细胞凋亡是一个高度有序的死亡过程，苏主要通过死亡受体与诱导线粒体凋亡来维持自身环境稳定。研究表明，这两种途径与癌细胞的多药耐药性密切相关,

7、孙思楠等［9］发现二十二碳六焼酸(DocosahexaenoicAcid,DHA)会影响人肝癌细胞株BEL-7402的增殖与凋亡，其机制可能是DHA激活了线粒体凋亡通路。王中焕等［10］认为塞来昔布通过诱导细胞凋亡来提高人肝癌细胞株huh-7的放疗敏感度来逆转肝癌MDR。1.4干扰细胞通路丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-ActivatedProteinKinases，MAPKs)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，MAPKs信号转导通路在引起细胞生物学反砬的过程中具有至关重要的作用，主要包括细胞外信号调节蛋白

8、激酶(Extracellular-SignalRegulatedProteinKinase,ERKs)、c-JunN末端蛋白激酶(JunNuclearKinases,JNKs)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)及ERK5四个亚家族[11]。研究表明，抗肿瘤药物能够引起丝裂原活化蛋白激酶MAPK信号转导通路的激活及MDR的产生密切相关。2中药逆转剂2