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1、中医药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展河北中医2007年6月第29卷第6期HebeiJTCM,June20!o1N0:§≥.-:--善妻-:善-ll综羞ll:.述_善善:.一=蓦鼋嚣_=,誊未毒善善誊誊誊篓j善蓦譬≥善※I=≤中医药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展李景旺(天津铁厂职工医院中医康复科,河北涉县056400)【关键词】抗药性,多药;抗药性,肿瘤;抗肿瘤药,植物;综述文献【中图分类号】R一;R720.~P.;R915;R30.4;R977.3;R977.6【文献】A肿瘤诱导化疗不易缓解或缓解后极易复发,重要原因是肿瘤细胞的耐药现象——多药耐药性.多药耐药性(mult
2、idrugresistance,MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时,对结构和作用机制不同的抗癌药物产生交叉耐药性.MDR的形成机制十分复杂,肿瘤细胞可通过不同途径导致MDR的产生.同时,单个MDR细胞可同时存在多种抗药性的机制,一种或几种联合作用均可导致MDR的产生.MDR是肿瘤化疗急需解决的难题,对其发生机制的研究和开发逆转多药耐药性的药物是当前肿瘤研究中的重要课题.随着中医药对肿瘤化疗减毒增效及逆转肿瘤多药耐药性研究的深入,寻找开发逆转肿瘤多药耐药性的高效,低毒中医药已成目前中医肿瘤内科研究的重要课题….现对近年来中医在开发逆转肿瘤多药耐药性方i
3、面的研究综述如下.1多药耐药性产生机制肿瘤多药耐药性产生的原因和机制十分复杂,细胞可通过多种机制产生多药耐药性,与细胞膜有关的主要因素有P一糖蛋白(P—gP),多药抗药性相关蛋白(MRP),肺多药抗药性相关蛋白(LRP),乳癌耐药性相关蛋白(BCRP)等;与细胞质有关的主要因素有拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ),蛋白激酶C(PKC),谷胱苷肽氧化还原系统等.但最重要的为P—gP介导的多药耐药性,即典型MDR0J.作者简介:李景旺(1965一),男,主治医师学士.从事中医,中西医结合临床工作.抗凋亡机制在肿瘤细胞发生发展及多药耐药性中起很重要作用j.化学结构和作用靶点各异的抗
4、肿瘤药物均可诱导肿瘤细胞凋亡,细胞对化疗药物多药耐药性的产生部分是凋亡受抑制的结果.已发现30多种基因对细胞凋亡起促进或抑制作用,如肿瘤抑制o53基因,抗肿瘤凋亡蛋白bcl一2家族,凋亡蛋白抑制因子IAP家族,但其发生机制仍不完全清楚.另外,癌基因C—iun编码转录激活因子AP一1激活,谓之iun/AP一1.该产物可识别特异基因的启动子,与C—fos基因产物形成异源二聚体后,即可与基因结合并激活其转录,激活的PKC可持续活化iun/AP一1,且其活性增强,对基因转录产生正向调节J.有研究表明MDR细胞株具有凋亡抗性,P—gP能延缓凋亡"瀑布"的出现.P—gP除了作为药
5、物外排泵外,能抑制Caspase一3和Caspase一8的激活,抑制大多数抗肿瘤药物诱导细胞凋亡的核心通路——Caspase依赖性细胞凋亡J.肿瘤多细胞球体是由多个肿瘤细胞组成的球状聚集体,组织结构与实体瘤相似,和肿瘤单细胞相比,多细胞球体对化疗MDR增加,渗透机制不足以完全解释多细胞球体细胞的多药耐药现象.可能机制有:①多细胞球体细胞周期特异性敏感的细胞数减少;②细胞接触或黏附介导的生存机制,化疗多药耐药部分是凋亡受抑制的结果,细胞接触或黏附可抑制细胞凋亡的发生,这也可能是多细胞球体细胞化疗多药耐药的原因之一;③多细胞球体的生长微环境引起多药耐药相关基因活性变化.5
6、57逆转MDR主要有2种途径,开发对MDR细胞不具有多药耐药性的新抗肿瘤药物及寻找MDR逆转剂与抗肿瘤药物合用,恢复MDR细胞对抗肿瘤药物的敏感性,后者目前已在以下方面开展研究以克服MDR:①使用免疫治疗药物,如单克隆抗体;②使用能抑制P—gP功能的药物;③抑制多药耐药基因表达;④逆转MDR中医药的开发研究.2中药复方及临床研究2.1中药方剂R1的无细胞毒浓度可完全逆转人乳腺癌细胞系(MCF一7adv)/阿霉素(ADM)的MDR_8J.中药R3(补骨脂抽提剂)的无细胞毒浓度可增加MCF一7/ADR对ADM的敏感性,且与异搏定具有协同作用,可完全抑制P—gp白勺表达,呈
7、时间依赖性,48h后P—gp表达完全消失.提示中药R3可能通过抑制P—gP功能,增加ADM在MCF一7/ADR细胞中浓度,调控MCF一7/ADR的MDR[.中医药对MDR肿瘤细胞有诱导凋亡作用.研究4种中药提取物GLYC,DLEN,SPES,PC—SPES的提取液对小细胞肺癌H69(敏感株),H69VP(耐药株),正常肺上皮细胞BEAS一2作用表明,4种中药提取物组方对肿瘤细胞的细胞毒作用强于对BEAS一2,不同中药组方对细胞作用不同,在GLYC中细胞表现为坏死;在DLEN,SPES,PC—sPEs中有凋亡表现,且用原位末端标记法分析确认后三者的表达
