肿瘤多药耐药机制及逆转策略的研究进展

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1、•综述•［文章编号］1000—2200（2014）03—0409—04肿瘤多药耐药机制及逆转策略的研究进展油龙健综述，刘浩，蒋琛琛审校［关键词］肿瘤；多约耐约；Puma；Smac:内质网应激；综述［中国图书资料分类法分类号］73［文献标志码］AR一般肿瘤耐药性是指肿瘤细胞X寸一种抗癌药耐药,可能对结构和功能相似的药物产生交叉耐药性，而对非同类型的药物仍敏感。但是现在更为普遍的足肿瘤多药耐药性{multidrugresistance,MDR）,MDR现象由Bied1er等…在MCF—7/AclrVp中被发现，但并

2、非乳腺癌所特有。BCRP、P-gP和MRP转运的抗肿瘤药物底物特界性人部分存在交义，（H阿霉素、拓扑替康等为BCRP特异性底物,而顺钳、长春新碱及紫杉醇等非其转运物。1970年首次发现，是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药，对1.I・4肺耐药蛋白（lungresisimcprotein,LRP）Kj上％兗c门。1・1蛋白相关的耐药1-1-1P—（P—gP）P—gP是山肿痫多约耐约1.2调控基伏

3、介导的MDR纽【胞凋亡是在基因调控下的基因MDR.1基因编码的跨膜糖蛋白，属于转运蛋白ATP结合细胞自我消亡过程，肿瘤细胞

4、可通过逃逸凋亡或扌吉抗凋亡获得生存，即产生MDRool。按其功能分为两类，一类是启动和促进细胞凋亡基因如：Puma、Noxa、Smac.Fas.Tc1—30等，另一种是抑制细胞凋亡的基因如：Bc1・2.SurvivingWeme非同类型的结构和功能机制不同的约物也产生耐药，这是导致肿瘤药物治疗失败（KJ主要原因：冈此，研究MDR产生的分子机制并探寻逆转策略是目询肿瘤研究的一个热点，木文就该领域研究进展作一综述。1肿瘤细胞MDR产生的机制盒（ATP.bindingcassetterABC）^2ooP-gP介导的耐

5、药机制有3种模式：（1）药物扩散进入细胞后，与P—gP结合，ATP水解提供能量，将药物从细胞内排出，导致细胞内药物浓度不断卜-降，其细胞寄作用因而减弱至丧失；（2）许多亲脂性抗癌药物穿过细胞膜所需的吋间较长，在脂质双分子层之间便足等’51发现，在结肠癌肿瘤细胞系SW620屮LRP的过表达导致共对阿毎索等药物的敬感性低，从而证实了LRP与MDR的直接联系。I.RP耐跖的形成是LRP借助细胞器穹際屮其他成分，将进入细胞内的药物重新分布，便药物不起杀伤作用。其主要作用机制为：（I）参与药物的囊泡运输，将约物转入细胞的

6、隔室，包裹在隔离微囊内而不能发挥作用；（2）药物均以DNA为靶点，LRP通过靶点屏蔽机制引起MDR。Adenovirus等。目前研究比较多的是Puma、Noxa、Sm以与P—g卩相结合导致约物木进入细胞内就被排出，发挥所Be】—2(B—cel】lymphoma2)抗凋亡基因BC1谓^疏水真空泵"的作用；（3）P・gp同样也存在于细胞质内膜上，使进入细胞内的约物先被泵入胞质内膜腔，再排出细胞外0…。一2家族的发现开辟了麻基因凋亡调控基因的新纪元’71。Bel.2家族根据结构和功能可分为3个亚型呻J:（1）抗凋亡亚

7、型：如Be1-2.Bc1-x1；（2）促凋亡亚型：如Bax.Bak；（3）仅含BH3域蛋白亚型：如Noxa、Puma。它们通过影种途径介导细胞发生耐药，（1）能限制由白细胞介索一1转换酶（ICE）引（2）可通过抗氧化作用控制活性氧水平；（3）1•1•2多药耐药相关蛋白（muhidrug「esi$tanct85s0c181Gdprotein,MRP）与P-gp类似，MRP也是利用AT可能机制包括：P将药物转起的细胞调亡；运金细胞外，屈ABC超家族成员Hl,但其作川不受MDR—可抑制Raft的功能，限制細胞凋亡；（

8、4）可通过调节細胞质1的ca2+浓度控制凋亡；（5）可通过其自身与Bax结合成二聚体，调控剂抑制。MRP介导的耐药和谷胱甘肽（GSH）系统实现凋亡的调控。密切相关。细胞聲费物与GSH—S-•偶合物相结合，定位于细胞膜上的MRP能识别和转运与GSH耦合的底物（如阿•霉素）。MRP通过介导细胞内约物排出，改变细胞内药物的重新分布1.2.2Puma（053up-reIBtedmodu13torapoptosis）Pum引起耐药,其介导的耐药性弱于P-gP介导的耐药性。1・1•3乳腺癌耐药蛋白（breastc^nccr

9、“基因是近年来发现的具有强人促凋亡作用的Bc1—2家族BII3—on1y亚家族的-•新成员，可以通过p53依赖途径及p53J。Puma有4利分別为PumBCRP)1998年，BCRP忤先在人乳腺痂细胞株耐约细卄依赖途径促进细胞凋亡［9胞株'a•“、Puma—B.Puma—“Puma—8。Puma—8功能与Puma—d类似,劇黑!諜辭裁爲胭說样甜°722。7八:解af文章编号训廨刊?删删