肿瘤多药耐药相关机制及逆转策略的研究进展

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1、肿瘤多药耐药相关机制及逆转策略的研究进展康敏莫骄卿晨（昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室云南昆明650500）【摘要】在肿瘤的综合治疗中，化疗发挥着关键或不可替代的作用。但随着化疗药物的使用，多种肿瘤细胞对化疗药物产牛耐药、导致治疗失败。探讨肿瘤细胞产牛耐药的机制并加以有效逆转，己成为肿瘤研究领域亟待解决的问题。木文对肿瘤耐药产牛的相关机制和逆转剂研究进展进行了综述。【关键词】耐药；多药耐药（MDR）；逆转剂【中图分类号］R73-3［文献标识码】A【文章编号12095-1752（2015）07

2、-0092-03TheMechanismsandReversalStrategiesofMultidrugresistanceKangMin，MoJiao,QingChenKunmingMedicalUniversityYunnanKeyLaboratoryofPharmacologyforNaturalProducts,Kunming650500,China[Abstract]Inthecombinedtherapyoftumors^hemotherapyplaysacriticalorirreplace

3、ablerole.Butwiththeuseofchemotherapydrugs,mostoftumorcellsproducechemotherapeuticdrugresistancejeadingtothefailureoftreatment.Toinvestigatethemechanismofdrugresistanceoftumorcellsandtobeeffectivlyreversedfieldofcancerresearchhasbecomeanurgentproblem.Progre

4、ssmechanismsandtumorresistancereversalagentsproducedthispaperwerereviewed.【Keywords]Resistance;Multidrugresistance(MDR);Reversalagents在肿瘤的临床综合治疗中，化疗在抑制肿瘤进展、挽救患者牛命、减轻病痛等方面发挥着关键的作用。但是，随着化疗药物的使用，多种肿瘤细胞逐对化疗药物产牛耐药、导致治疗失败。肿瘤细胞的耐药多表现为多药耐药(multidrugresistant,MDR)。

5、MDR是指肿瘤细胞对接触的一种化疗药物产牛耐药的同时，对其他未接触过的、结构和作用机制各不相同的药物也产生交叉耐药的现象［1］。肿瘤MDR涉及多种临床常用的抗肿瘤药物，是肿瘤化疗失败的主要原因。探索肿瘤细胞MDR产生的机制并加以有效逆转，已成为肿瘤研究领域亟待解决的问题。本文对肿瘤MDR产生的相关机制和逆转剂研究进展进行综述。1.MDR产生机制肿瘤MDR的机制复杂多样，迄今尚未完全被解析，已知的MDR产生机制有：化疗药物在细胞内的有效蓄积量减少；机体内酶含量或活性以及分布的改变；控制细胞凋亡的相关基因异常；

6、细胞内信号通路的改变等。1.1化疗药物在细胞内的有效蓄积量减少介导的MDR1丄1跨膜转运蛋白的高表达ATP结合盒(AdenosineTriphosphate・bindingcassett巳ABC)转运蛋白是跨膜转运蛋白家族中的一类特殊蛋能利用水解ATP释放的能量而实现底物分子在胞膜内外的逆浓度梯度转运。ABC膜转运蛋白的过表达是导致肿瘤MDR的主要原因。目前研究确认与肿瘤细胞MDR密切相关的ABC转运蛋白主要有P・gp蛋白(P-glycoprotein,P・gp)、多药耐药相关蛋白(multidrugres

7、istanceassociatedprotein?MRP)和乳腺癌耐药相关蛋白(breastcancerresistanceprotein,BCRP)蛋白⑴。这些转运蛋白可以将很多不同结构和功能的亲脂性药物从胞内泵岀胞外，从而降低药物在细胞内的蓄积，导致肿瘤细胞对化疗药物的耐药。1.1.2耐药相关蛋白的高表达肺耐药相关蛋H(lungresistanceprotein,LRP)是与穹隆体同源的细胞器，是核孔复合物的组成部分，能封闭核孔、阻止抗肿瘤药物进入细胞核，同时将已进入细胞核中的药物重新转运至核外，降低细

8、胞内药物浓度，最终产生MDR。1.2酶含量或活性的改变介导的MDR1.2.1谷胱甘肽・S■转移酶与MDR谷胱甘肽・S■转移酶(glutathioneS-Transferase,GST)具有多种生理功能的二聚体蛋白，有多种亚型，其中GST-π与MDR关系密切，成为肿瘤细胞耐药的标志之一。GST-π可能通过两种途径导致MDR,即GST-π的解毒作用增强,降低药物的有效浓度；GST-π抑制丝裂原