肿瘤多药耐药性及其逆转策略论文

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1、肿瘤多药耐药性及其逆转策略论文【关键词】肿瘤;多药耐药性;逆转肿瘤细胞多药耐药性(multidrugresistance,MDR)的产生是导致肿瘤化疗失败的主要原因之一。MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对结构和作用机制完全不同的其他抗肿瘤药物产生交叉耐药性的现象1。1肿瘤MDR产生的机制MDR的发生是肿瘤细胞从细胞膜、细胞质和细胞核内产生的多种途径综合作用的结果，其形成机制非常复杂，其产生机制如下。1.1膜糖蛋白介导的MDR1.1.1P糖蛋白介导的经典MDRP糖蛋白（Pgl

2、ycoprotein,Pgp）是由多药耐药基因MDR1编码的一种分子量为170kD的跨膜糖蛋白，它属于典型的ABC(ATPbindingcassette)转运蛋白超家族成员2。Pgp是一个ATP依赖性的药物外排泵，能利用ATP水解释放的能量主动将疏水亲脂性化疗药物转运至细胞外，导致细胞内药物浓度低于杀伤浓度，从而使肿瘤细胞产生MDR3。1.1.2多药耐药相关蛋白介导的MDR多药耐药相关蛋白（multidrugresistanceassociatedprotein,MRP）是由1531个氨基酸组

3、成的分子量为190kD的跨膜糖蛋白4。它与Pgp有某种程度上的序列同源性.freelerase,TopoⅡ）是存在于细胞核内催化DNA双链拓扑异构体相互转换的基本核酶9，可改变DNA的拓扑形式,.freelRNA的反义寡核苷酸处理多发性骨髓瘤患者的恶性浆细胞，bcl2蛋白表达量减少，并伴有凋亡增加和对化疗药物的敏感性增加14。临床上许多白血病和实体瘤细胞中bcl2基因的表达较高者，往往同时伴有放、化疗耐受。1.3.2p53基因p53基因有野生型和突变型两种存在形式。野生型p53被视为细胞生长的

4、“监控器”，能诱导DNA损伤的细胞进入G1/S期，抑制细胞增殖直至损伤DNA得到修复，若修复失败则诱导损伤细胞凋亡。当p53基因发生突变、缺失导致表达异常时（突变型p53），其对凋亡的控制也会发生异常，这时化疗药物所诱发的细胞凋亡受到抑制，导致肿瘤细胞对化疗药物的耐受显著增强。同时基因的突变也可能特异性激活MDR1/Pgp启动子使肿瘤细胞产生MDR。其他参与凋亡调控的基因如cmyc、ras、fas/apo1、bcr/abl、cerB2/neu等也与肿瘤细胞耐药的发生相关联。1.4DNA异常

5、修复引起的MDRDNA是传统的化疗药物烷化剂和铂类化合物的作用靶点，它们通过直接破坏DNA结构的完整性引起DNA损伤而杀伤肿瘤细胞。这种DNA损伤的异常修复会使肿瘤细胞产生耐药性。涉及以下机制：(1)肿瘤细胞DNA鸟嘌呤碱基第6位氧原子烷基化导致细胞突变死亡是烷化剂的重要杀伤机制。O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(06methylguanineDNAethyltransferaes,MGMT)可将DNA中O6甲基鸟嘌呤甲基转移至酶自身的半胱氨酸残基上，通过修复烷化剂对细胞DNA的损伤使细胞产生耐

6、药性。(2)核苷酸切割修复(nucleotideexcisionrepair,NER)是一种复杂的修复机制，能切除2729个碱基长度的DNA损害，理论上NER能切除任何使DNA双螺旋产生较大变化的DNA损伤。(3)错配修复(mismatchrepair,MMR)能识别结构正常的非配对碱基间错配的微小改变。MMR系统缺陷使细胞识别DNA损伤的能力减弱，而不产生引起细胞凋亡的信号。MMR功能丧失导致基因组不稳定性增加，产生对抗癌药耐受的突变体。2肿瘤MDR的逆转策略随着肿瘤细胞MDR分子基础和发生机制

7、研究的不断深入，用不同手段和方法来克服肿瘤细胞的MDR已在实验和临床应用方面有了很大进展。目前常采用以下几种逆转策略。2.1化学药物治疗针对肿瘤MDR的产生过程，应用多药耐药逆转剂是解决肿瘤MDR的主要手段。经过二十多年的开发研究,已发现大量具有MDR逆转活性的化合物,主要包括：钙通道阻滞剂(维拉帕米及其衍生物)、钙调蛋白抑制剂(噻吩嗪类化合物)、免疫抑制剂(环孢菌素A及其衍生物)、类固醇和激素类似物(黄体酮、甲地孕酮)等。但这类逆转剂的毒副作用也使其临床应用受到限制。2.2天然药物（中药）治疗天然

8、药物具有低毒、资源丰富、作用靶点多等特点。近年来许多学者把目光转向天然药物或中药,探索天然的肿瘤MDR逆转剂。研究证实有多种植物中药具有逆转MDR的作用,且逆转方式各有特点。中药川芎嗪可下调MRP阳性表达率,使细胞内化疗药物浓度升高而逆转MDR15。人参皂甙可下调mdr1mRNA的表达,导致其产物Pgp减少,从而使抗癌药物在细胞内蓄积增加16。汉防己甲素（TTD）不仅能明显提高细胞内化疗药物浓度,且能明显增强化疗药物致细胞凋亡的作用17。千金藤素（CEP）通过降低