survivin表达与弥漫大b细胞淋巴瘤化疗反应及预后的关系论文

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　　Survivin表达与弥漫大B细胞淋巴瘤化疗反应及预后的关系论文李卫华牛晓敏许晓军何慧清林淑华【摘要】目的探讨survivin在肿瘤组织中的表达情况与肿瘤化疗的疗效及预后的关系。方法通过对一组共112例弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行回顾性分析，应用免疫组化法检测其肿瘤中survivin的表达情况。结果survivin阳性表达54例，占48.2％；survivin阴性表达者较阳性者CR率较高（P=0.003），分别为70.8%v和42.5%。；单因素生存分析显示临床分期、IPI评分、survivin表达对预后的影响有统计学意义，P0.05，Cox回归模型的多因素分析表明IPI评分(P=0.011)、survivin(P=0.009)表达为预后的独立因素。结论survivin与DLBCL化疗的有效性及预后相关，当其过度表达时，DLBCL对化疗的有效率低、预后较差。Survivin可作为预测DLBCL的化疗疗效及评估预后的指标之一。Survivin是近年发现的一种新的凋亡抑制蛋白(inhibitorofapoptosis.freelphoma,DLBCL）患者进行回顾性分析，探讨Survivin在肿瘤组织中的表达情况与肿瘤化疗的疗效及预后的关系。 1.方法和材料1.1研究对象：收集我院2000-01-01～2005-06-30连续收治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者112例，全部为初治患者，均经病理学明确诊断，并接受化学治疗，临床资料完整。男性83例，女29例，男：女为3：1。年龄15～71岁，中位年龄48岁。其中I期23例，II期51例，III期18例，IV期21例；有B症状者52例（46.4%）；按国际预后指数（IPI）进行评分，其中低危（0～1分）44例、低中危（2分）39例、中高危（3分）18例、高危11例。1.2治疗：所有患者初治均接受CHOP为基础的联合化疗方案，不少于两个疗程。部分患者在化疗后接受放射治疗。化疗两个疗程后进行首次评价疗效，参照eier法进行总生存（OS）的单因素分析，并行log-rank检验。应用Cox比例风险模型进行影响总生存的多因素分析。不同因子与临床疗效（CR率）的相关性用χ2检验进行单因素分析。2.结果2.1疗效情况：两疗程CHOP方案化疗后，临床疗效评估为CR64例，PR22例，SD11例，PD15例，CR率57.1％,客观有效率为86.6%。 2.2Survivin表达情况：112例患者中，survivin阳性表达54例，占48.2％；阴性表达58例。Survivin阴性表达的患者CR率较高（P=0.003），表1；同时survivin的表达也与客观有效率相关（P=0.016）。表1survivin表达与DLBCL化疗疗效的关系2.4生存分析全组112例接受过化疗的患者，5年生存率为33.7％；生存分析显示，对患者的性别、年龄、临床分期、有无B症状、有无巨块肿瘤、组织学类型、有无结外侵犯、LDH水平、PS评分、IPI评分、survivin表达分别进行单因素分析，结果表明：临床分期、IPI评分、survivin表达对预后的影响有统计学意义，P0.05，并把单因素中有统计学意义的因子引入Cox回归模型的多因素分析中，结果表明IPI评分(P=0.011)、survivin(P=0.009)表达为预后的独立因素。其中survivin表达与预后的关系可见图1。图1survivin表达与DLBCL预后关系的生存曲线（P=0.009）3.讨论 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非何杰金淋巴瘤，临床观察可发现，不同DLBCL患者对化疗的反应相差甚远2；最近关于DLBCL的基因表达微阵列的分析研究揭示了该类肿瘤显著的异质性3，4，然而该信息用于临床指导治疗尚待深入研究。目前临床上较为普及的是国际预后指数（IPI），由于其局限性，不少学者都在寻找有效的分子生物学指标，用以指导治疗和预后评估。survivin是迄今发现最小的凋亡抑制蛋白。除了人的胎儿期以及胸腺有微弱转录外,成人正常组织中一般检测不出survivin的存在,然而在包括肺、肝、胃肠道等多种的人类肿瘤组织中，survivin却呈高表达5。最近研究表明，survivin除了与多种肿瘤的预后有关，在肺癌、直肠癌等肿瘤里，suvivin也与放化疗的敏感性有关6，7。而本研究结果也显示，survivin的表达与DLBCL的化疗疗效程负相关关系，即survivin阳性表达时，DLBCL化疗的CR率及客观有效率较低。理论上，survivin具有抑制细胞凋亡和调节细胞周期及细胞分裂的双重功能，当其过度表达时，肿瘤细胞出现异常增殖，对正常凋亡信号的刺激不敏感，肿瘤细胞局部浸润和远处转移的能力增强。故survivin表达，可能使肿瘤细胞对化疗所诱导的凋亡信号不敏感，以致化疗的疗效下降。 Survivin与DLBCL预后的关系比较明确，多数研究显示，survivin阳性表达时，DLBCL的预后较差8，9，本研究也有同样结果，且在本研究中，survivin与IPI是独立的预后因素。IPI是根据年龄、临床分期、血清LDH等临床因素拟定的，反映了临床及病理学指标对预后的影响；而survivin则是纯粹的分子生物学指标，反映了细胞凋亡通路的信号异常对预后的影响，可用于预后评估，甚至可能作为治疗的靶点。张红雨等研究10表明，IPI评分为低危的患者中，survivin表达与否，其预后也存在显著差别，故其认为可通过检测survivin联合IPI评分，在低危患者中筛选出预后不良的病例。综上所述，survivin与DLBCL化疗的有效性及预后相关，当其过度表达时，DLBCL对化疗的有效率低、预后较差。Survivin可作为预测DLBCL的化疗疗效及评估预后的指标之一。参考文献1MitaAC,MitaMM,Naitosisandapoptosisandnoveltargetforcancertherapeutics.ClinCancerRes.2008,14(16):5000-5005.2OstermanB,Cavallin-StahlE,HagbergH,etal.High-gradenon-Hodgkin′slymphomastageⅠ.Aretrospectivestudyoftreatment,.freelolecularprofilingtopredictsurvivalafterchemotherapyfordiffuselarge-B-celllymphoma.NEnglJMed. 2002Jun20;346(25):1937-47.4ShippMA,RossKN,TamayoP,DiffuselargeB-celllymphomaoutepredictionbygene-expressionprofilingandsupervisedmachinelearning.NatMed.2002Jan;8(1):68-74.5AmbrosiniG,AdidaC,AltieriDC,etal.Anovelanti-apoptosisgene,survivin,expressionincancerandlymphoma.NatlMed,1997,3(8):917-922.6杨弘，傅剑华，胡祎，等.生存素表达与肺癌多药耐药株H460／cDDP化疗敏感性的关系.中华医学杂志,2007,87(27):1934.7RodelF,HoffmannJ,DistelL,etal.survivinasaradioresistancefactor,andprognosticandtherapeutictargetforradiotherapyinrectalcancer.CancerRes.2005,65(11):4881-7.8PaydasS，ErginM，SeydaogluG，etal．Prognosticsignificanceofangiogenic/lymphangiogenic,anti-apoptotic,inflammatoryandviralfactorsin88casesphomaandreviewoftheliterature．LeukRes，2009，33（12）：1627－1635．9向晓娟，何友谦. 弥漫大B细胞淋巴瘤survivin表达与临床预后关系探讨.中国肿瘤临床，2004，31（9）：509-512.10张红雨，陈红涛，汪波，等.弥漫大B细胞性淋巴瘤survivin表达与其预后的关系.热带医学杂志，2009，10（2）：156-159.