不完善依从性新药临床试验中疗效评价的工具变量估计

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1、不完善依从性新药临床试验中疗效评价的工具变量估计【摘要】随机对照临床试验中的意向治疗分析总是假设受试者具有完善的依从性,再来比较治疗组和对照组之间的疗效差异。然而,在临床试验中不依从是普遍存在的,受试者的依从性与试验结果的质量密切相关,不依从或依从性差是导致治疗无效的最常见的原因,在进行药物的疗效评价时，也是造成偏倚的一个重要的因素。本研究考虑在不完善依从性条件下,用工具变量给出药物疗效的评价方法。【关键词】疗效评价　　AbstractInrandomiedclinicaltrials,theintention

2、totreatapproachhaslongservedasastandardmethodologicalprocedure,ent,ignoringinformationonpliance.Infact,hooninmanytrials.Moreover,plianceisrelatedtothequalityoftreatmentevaluation.Manyerroneousconclusionisusuallyattributedtonon-pliance,andnon?pliancecanalsole

3、adtoabiasontreatmenteffectsevaluating.Thispaperpresentsanestimatoroftreatmenteffectsbyinstrumentalvariablesundernon?pliance.　　Keyatingtreatmenteffects;randomizedclinicaltrials;non?pliance；instrumentalvariable　　依从性(pliance)是指病人执行医嘱的客观应答的程度.新药临床试验是指在人体(病人或健康志愿

4、者)中进行的关于新药效应的一系列临床实验性研究，以证实或揭示试验用药的疗效和不良反应,目的是确定试验用药的疗效与安全性。于是在新药临床试验中,依从性可看作受试者按照规定的药物剂量和疗程服用试验药物的程度。随机临床试验中的意向治疗分析(intent?to?treatanalysis)［1］总是假设受试者具有完善的依从性,然而在临床试验中不依从是非常普遍的。受试者的依从性与试验结果的质量密切相关,一种药物能否发挥其应有的疗效,首先取决于该药物是否被正确地服用,不依从或依从性差是导致治疗无效的最常见的原因,在分析结果

5、时,也是造成偏倚的一个重要因素。另一方面,只有客观、准确地评价新药的疗效和安全性,才能保证人们的用药安全和身体健康。因此,在临床试验评价新药疗效中不能忽视药物治疗中病人的依从性问题。受试者的依从程度与很多因素有关,一般情况下,受试者本身、受试者所处的环境、研究者、短期治疗效果等均可影响依从性。比如,病人由于病情恶化需改用其他药物治疗;病人服药后,发现有严重不良反应因而停药;病人经短期治疗后,症状无明显改善,因而对治疗缺乏信心而改变治疗方案等等。关于依从性的数学模型可参看有关文献［2］。本研究主要是想利用工具变量

6、,给出不完善依从性条件下估计治疗效果的一种方法,实际上是对传统的意向治疗分析方法得出的疗效进行依从性偏倚校正。　　1治疗效果的工具变量估计在设有随机对照的临床试验中,n个受试者被随机分配到治疗组和对照组。令Zi=1表示个体i被分配到治疗组,这意味着他将接受新药治疗。Zi=0表示个体i被分配到对照组,这意味着他将服用安慰剂以代替新药。自然地,Z是n个受试者分配方式的向量表示,它是一个n维向量,元素由0和1构成。Di(Z)表示个体i实际服用的药物剂量水平,Yi(Z,D)表示个体i接受相应治疗后的结果,通常以某种生理

7、指标来反映。为了使问题简单化,我们需要一个基本的假设,即稳定单位处理值假设(stableunittreatmentvalueassumption,简记为SUTVA)［3］:　　①若Zi=Z′i,则Di(Z)=Di(Z′);若Zi=Z′i且Di=D′i,则Yi(Z,D)=Yi(Z′,D′)。即治疗过程是独立的,个体接受治疗的程度以及治疗结果与其他个体的状态无关。在这一基本假设的前提下,我们可以用Di(Zi)和Yi(Zi,Di)分别来代替原来的Di(Z)和Yi(Z,D)。于是在疗效评价中我们要考虑的是6个潜在的结果

8、:Yi(0,0),Yi(0,1),Yi(1,0),Yi(1,1)以及Di(0)和Di(1)。试验研究中最根本的问题在于无法在个体身上既观察到治疗组疗效又观察到对照组疗效，这里就会出现所谓违背事实的概念：头疼吃药,然而是不是药医好了头疼呢,你是无从知晓的。因为你不知道如果你不吃药,头疼是不是就好不了。对于一个个人来说,吃药会永久地改变你的状态,也就是说在吃还是不吃的选择之间,没有回头路。