新药临床试验的原理与操作--规范的随机双盲对照试验与中药疗效评价

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1、新药临床试验的原理与操作（5）--规范的随机双盲对照试验与中药疗效评价新药临床试验的原理与操作（5）--规范的随机双盲对照试验与中药疗效评价中国新药杂志2000年第10期第9卷临床试验与生物统计作者：崔天红　曹彩　汤旦林　万阜昌单位：崔天红（国家中医药管理局机关服务中心科技开发处，北京100026）　；曹彩（国家药品监督管理局药品认证管理中心，北京100061）；汤旦林（中日友好医院，北京100029）　；万阜昌（北京东方百信生物技术公司，北京100037）　　［中图分类号］R969.4　　［文献标识码

2、］B　　［文章编号］1003-3734(2000)10-0681-03　　根据现行法规和国际惯例，严格而规范的随机双盲对照试验主要应用于承上启下的Ⅱ期临床试验。但在实际中，对它的理解不够正确或实际操作不够规范的事例还很常见，有必要对其基本原理与符合国际规范的操作方法作一扼要的介绍。同时，为了促进中药临床试验与国际接轨的过程，特意结合一些中药疗效评价中的实例与问题来作说明和讨论。　　1　受试者的随机分组　　随机分组的主要目的在于使有关因素的不同水平随机分布，以便各组之间平衡可比。这是防止选择性偏性和分组时

3、的主观偏性的基本方法，同时也为事后的统计学处理提供合理的依据。随机分组的实质是：每一位受试者被分到某组去（接受某种处理）的机会都是均等的。否则就不是规范的随机分组。　　1.1　完全随机/简单随机　如欲将20名受试者随机分为两组，可先在随机数表上查出20个数码，使其与受试者的入选序号一一对应，再将对应单数随机数码者分到A组，对应双数数码者分到B组。具体步骤和结果如表1所示。表1　利用随机数码将受试者分为A和B两组患者序号01020304050607080910随机数码7943949544分到组别AABAA

4、BAABB患者序号11121314151617181920随机数码7533157245分到组别AAAAAAABBA　　如需将受试者分为3组，应先将受试者按入选顺序编号（序号），查出一系列随机数码（遇0舍弃不用）并使其与序号一一对应，将随机数码除以3，对应的余数为l者分到A组，余数为2则分到B组，能整除时分到C组。当随机数码为0时舍弃不用是为了保持受试者被分到各组的机会均等，否则被分到C组的概率将偏大，这样做是不够规范的。具体操作步骤如表2所示。表2　将受试者分为3组的具体操作步骤患者序号01020304

5、050607080910随机数码7943949544除3余数1010010211分到组别ACACCACBAA患者序号11121314151617181920随机数码75331572451200121211除3余数分到组别ABCCABABAA　　1.2　随机区组　将24名受试者随机地分配到A，B两组，要求各组例数相等。可通过随机排列长度（即内含字符数）为4的“区组”（Block）来安排A，B2种处理。结果见表3。表3　利用随机区组将受试者平均分为两组序号010203040506070809101112组别

6、AABBBBAABAAB序号131415161718192021222324组别ABBABABABBAA　　随机区组设计的基本要求(实质)为：每种区组（处理的每一种不同搭配）出现的概率相等。其实施步骤如下：①先用代码对应所有各种区组（即处理的各种搭配）。例如，利用长度（字符数）为4的区组，分配A，B两种处理，可令：1　=　A　B　A　B，2　=　B　A　B　A3　=　A　B　B　A，4　=　B　A　A　B5　=　A　A　B　B，6　=　B　B　A　A　　②再按随机数码排列上述代码所代表的区组（参见下节）

7、。　　1.3　分层随机（区组）　　1.3.1　仅按1个因素分层　某因素（如性别）对试验结果的影响较大，怎样才能保证各组之间平衡可比性比例相同呢？应先按该因素分层，再按上述方法安排处理。见表4。表4　按1个因素分层的随机区组排列层次性别随机数区组排列（患者按此顺序分组）1女5,2,1,...AABB,BABA,ABAB,...2男2,6,3,...BABA,BBAA,ABBA,...　　1.3.2　按2个因素分层　以性别和病情轻重这2个因素为例，用分层随机区组设计安排2种处理的方式，见表5。表5　按性别、

8、病情分层的随机区组层　次性　别病　情处理安排1女轻ABBA...2女中BABA...3女重BBAA...4男轻ABAB...5男中BAAB...6男重BBAA...　　上述方法不难推广到按3个因素分层或安排3种处理，但分层因素和组数都不宜过多。2　盲法　　2.1　不设盲/开放　有时不可能或没有必要设盲。如某些外用药的比较，或Ⅱ期临床试验已成功地设盲，则Ⅲ期临床试验可以不必再设盲。尽管此法方便、经济、安全，而且也符合临床实践；但由于不能防止心