脑白质兴奋性损伤机制的研究进展论文

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1、脑白质兴奋性损伤机制的研究进展论文【摘要】轴突、少突胶质细胞及其形成的髓鞘是构成中枢神经系统白质的重要成分。从功能解剖角度来看，脑白质主要起连接作用，将皮层与灰质连接起来，构成完整的功能体系。白质的完整是保证轴突传导功能的基础，脑白质变性损伤是神经功能障碍的重要原因之一。本文从兴奋性毒作用的角度，综述了脑白质变性损伤机制的研究进展。【关键词】白质兴奋性损伤少突胶质细胞轴突兴奋性毒作用是诱发多种中枢神经系统疾病的重要机制之一。脑白质主要由轴突、少突胶质细胞及其形成的髓鞘构成，对维持大脑正常神经功能发挥重要作用。近年来研究表明，少突胶质细胞对谷氨酸非常敏感

2、.freelatetransporters,GluTs)和谷氨酸受体(glutamatereceptors,GluRs)，在胶质细胞几乎都有表达。Matute等［1］研究证实，少突胶质细胞系在发育的各阶段都高度表达AMPA受体、KA受体以及NMDA受体，在兴奋性损伤时呈现活化状态。此外，Deng等［2］报道三组代谢性谷氨酸受体在少突胶质细胞也有分布，但表达水平与细胞发育阶段有关，成熟细胞该受体分布明显减少。谷氨酸转运主要通过五种GluTs完成，即EAAT1(GLAST)、EAAT2(GLT-1)、EAAT3(EAAC1)、EAAT4与EAAT5。其中，

3、少突胶质细胞主要表达GLAST，担负着摄取绝大部分谷氨酸的重要功能，使胞外谷氨酸浓度维持在1～2μM［3］。Domercq等［4］研究发现，在少突胶质祖细胞亚群也分布有神经元谷氨酸受体EAAC1，但其转运谷氨酸的功能较弱。2少突胶质细胞对谷氨酸的敏感性大量研究证实，谷氨酸介导的兴奋毒作用对神经元与神经胶质细胞都会产生明显的损伤，其中，少突胶质细胞系是对谷氨酸最为敏感的胶质细胞［5］。Oka等［6］研究发现，少突胶质细胞暴露于谷氨酸24h即可出现细胞死亡，并且与神经元不同，介导少突胶质细胞毒性损伤的不是谷氨酸受体，而是由谷氨酸转运体相关机制引起的胱氨酸摄

4、取抑制，导致谷胱甘肽合成减少，细胞受到氧自由基的攻击而死亡。最近的体内、外实验研究表明，持续刺激GluRs同样引起少突胶质细胞损伤，主要是由于受体激活引起胞内的钙超载，此毒性作用在无钙培养基环境下明显缓解［7］。除直接作用外，谷氨酸还可通过作用于小胶质细胞AMPA和KA受体引起TNFα等细胞因子的释放，从而间接导致少突胶质细胞死亡、髓鞘结构破坏以及轴突损伤。此外，Takahashi等［8］报道，激活的小胶质细胞释放大量细胞炎性因子如IL1β，能够破坏GluTs的摄取功能，引起少突胶质细胞兴奋性损伤。Domercq等［9］研究发现，轴索GluTs的表

5、达及功能抑制可诱导少突胶质细胞损伤和脱髓鞘，表明保持少突胶质细胞和脑白质的完整需要GluTs正常的摄取功能。3少突胶质细胞兴奋性损伤机制谷氨酸激活少突胶质细胞AMPA和KA受体引起Ca2+内流，从而导致细胞损伤，此过程可以被选择性受体抑制剂和无钙培养基所阻断。线粒体内Ca2+升高诱导膜去极化，氧自由基产生以及细胞凋亡因子释放激活caspases信号级联［10］。Alberdi等［11］报道，低于损伤浓度的谷氨酸通过增强少突胶质细胞对补体系统的敏感性而引起细胞死亡。在新鲜分离的视觉神经中，少突胶质细胞经谷氨酸短暂预处理后暴露于补体可观察到细胞损伤明显加重

6、，进一步研究证实，补体产生的毒性作用主要由KA受体介导而非AMPA、NMDA或代谢型谷氨酸受体，此过程同样可以被去Ca2+培养基抑制。此外，实验结果表明对补体敏感性增强由两种不同的KA受体介导，并且它们与谷氨酸的亲和力并不相同。补体与少突胶质细胞作用后形成膜攻击复合物，引起细胞膜通透性增强，Ca2+大量内流造成钙超载，诱导线粒体膜去极化以及氧化应激水平增强，最终导致细胞死亡。细胞经抗氧化剂Trolox预处理或抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1［poly(ADPribose)polymerase1,PARP1］活性，可有效保护少突胶质细胞对抗补体的损伤

7、作用。4脑白质兴奋性损伤与临床相关疾病白质约占脑体积的50%左右，谷氨酸介导的少突胶质细胞死亡与脑白质兴奋性损伤和中枢神经系统疾病密切相关，如中风、创伤、神经退变性疾病、多发性硬化以及精神疾病等。4.1中风脑缺血引发的氧和能量剥夺能迅速引起神经元、少突胶质细胞死亡以及轴突功能异常［12］。McDonald等［13］报道缺血1h即可导致胶质细胞混合培养物中的少突胶质细胞存活率明显降低，此变化可被细胞AMPA/KA受体拮抗剂缓解。未成熟少突胶质细胞对缺血性损伤较成熟细胞更为敏感，它们在缺血条件下通过GluTs逆向转运功能释放大量谷氨酸。在中风或脑中动脉阻塞

8、的体内模型中可迅速诱导少突胶质细胞死亡，有趣的是，在缺血损伤几天后，病灶周围的少突胶质细胞包括