平阳霉素微球长效制剂的制备及其体内外释放

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1、平阳霉素微球长效制剂的制备及其体内外释放【摘要】目的制备可稳定释药平阳霉素的长效微球制剂，考察该微球制剂在体内外的释放。方法运用复乳溶剂挥发法，以聚乳酸羟基乙酸（PLGA）共聚物为囊材，将平阳霉素包封在PLGA微球中，制备可缓释的具有较高包封率的平阳霉素PLGA微球长效制剂。将该微球制剂在体外环境和比格犬体内做药物释放试验。结果体外释放实验证明该微球制剂可持续释放平阳霉素近28d，将其肌肉注射到比格犬体内，可稳定缓释平阳霉素近24d。结论平阳霉素PLGA微球制剂制备工艺合理，肌肉注射该微球制剂在体内有缓

2、释平阳霉素的作用。【关键词】平阳霉素；聚乳酸羟基乙酸(PLGA)；微球；体外释放；体内释放平阳霉素目前主要应用在治疗老年人易发的恶性肿瘤中且疗效显著〔1,2〕。一些良性肿瘤和良性病变，如淋巴管瘤、血管瘤、眼科翼状胬肉、皮肤尖锐湿疣和白癜风、鼻息肉等在应用平阳霉素治疗时均见到令人满意的疗效〔3〕。平阳霉素的应用由于受限于半衰期短，给药方式局限性大，在中国的临床应用主要围绕在原位给药，使得平阳霉素的抗肿瘤特性没有得到很好的应用。治疗时需连续注射给药给患者增添了麻烦，尤其是老年患者更加难以承受连续注射带来的痛

3、苦。聚乳酸羟基乙酸（PLGA）共聚物是一种药物制剂制备中常用的药用辅料，该材料具有缓释释放降解的性质，目前已被美国FDA批准用于各种药物制剂的制备和作为医用材料〔4〕。本研究拟运用PLGA包裹平阳霉素制备成PLGA微球制剂，以有效地解决平阳霉素生物半衰期短的问题。　　1材料与方法　　1.1动物及药品、试剂与仪器　　2岁龄比格犬6只，雌雄各半,体重12.5～14kg，吉林天药科技有限公司动物中心提供。平阳霉素注射剂（中国哈尔滨博莱制药有限公司），PLGA（美国lakeshore公司），PVA（美国Sigm

4、a公司），二氯甲烷（中国天津试剂厂），API4000质谱仪（美国AppliedBiosystem公司），KQ300DV台式数控超声仪（上海精密仪器仪表公司）。　　1.2平阳霉素PLGA微球的制备　　将经过预处理的平阳霉素水溶液加至溶有PLGA的二氯甲烷溶液的初乳反应器中，运用均质器在初乳反应器中高速搅拌制备油包水的初乳，再将该初乳缓缓注入聚乙烯醇（PVA）水溶液中。在自制的复乳搅拌反应器中,600r/min搅拌形成水包油包水的复乳，然后300r/min搅拌复乳,其间保持反应器内的气体流通，搅拌3.5h

5、后即得到固化的平阳霉素PLGA微球。将该微球用蒸馏水反复冲洗，去除掉杂质，用冷冻干燥法干燥后得到平阳霉素PLGA微球制剂〔5〕。　　1.3平阳霉素PLGA微球包封率及形态学测定　　精密称取平阳霉素PLGA微球100mg放入50ml容量瓶中，加适量乙腈溶液，待微球全部溶解后，用水定容并超声。取上清液用高效液相法测定上清液平阳霉素浓度，折算包封率。将冻干后的平阳霉素PLGA微球进行粒径检测并通过电镜进行形态学观察。　　1.4平阳霉素PLGA微球体外释放的测定　　精密称取制备好的平阳霉素微球40mg，置于含2

6、5ml体外释放液的特制试管中并用封口膜密封，放置到37℃的恒温摇床中75r/min振荡,分别于4h，1，2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，24，28d取出20ml上清液，并将上清液离心后取上清液，等待液相检测，同时补充20ml体外释放液。用高效液相法测定每次时间点取出的上清液中平阳霉素的含量〔6〕，以此测定28d的累积释放百分率。将平阳霉素微球按照此体外实验步骤重复操作6次，做平阳霉素微球体外平均的释放曲线。　　1.5平阳霉素PLGA微球的体内释放　　将制备好的平阳霉素PLGA微球以臀

7、部肌肉深部注射方式注射到一组比格犬体内，雌雄各半共6只比格犬。在4h，1，2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，24，28d时采取血样3ml，检测血中平阳霉素的浓度。做血药浓度释放曲线图，分析平阳霉素PLGA微球体内释放情况。　　2结果　　2.1平阳霉素PLGA微球包封率及形态学　　平阳霉素PLGA微球制剂呈白色粉末状，无塌陷或萎缩现象，球形致密圆整。平阳霉素PLGA微球制剂平均粒径为3.7μm，其中微球粒径为300nm～10μm，该微球制剂包封率可达65%以上。　　2.2平阳霉素PLGA

8、微球体外释放结果　　平阳霉素可以在28d内从微球中完全释放出去，体外释放曲线显示10d内平均累积释放率超过45%（图1），20d内的平均累积释放率超过80%。根据平阳霉素普通制剂用药的用法用量，适宜每20d注射一次，而微球释放的前20d累积释放率较高，释放了超过总药量的87%，体外释药曲线平稳，适于进行体内释放试验。　　2.3平阳霉素PLGA微球体内释放结果　　平阳霉素PLGA微球制剂可在比格犬体内稳定释放。微球制剂中的平阳霉素可以在24d