平阳霉素微球长效制剂的制备及其体内外释放

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1、平阳霉素微球长效制剂的制备及其体内外释放【摘要】目的制备可稳定释药平阳霉素的长效微球制剂，考察该微球制剂在体内外的释放。方法运用复乳溶剂挥发法，以聚乳酸羟基乙酸（PLGA）共聚物为囊材，将平阳霉素包封在PLGA微球中，制备可缓释的具有较高包封率的平阳霉素PLGA微球长效制剂。将该微球制剂在体外环境和比格犬体内做药物释放试验。结果体外释放实验证明该微球制剂可持续释放平阳霉素近28d，将其肌肉注射到比格犬体内，可稳定缓释平阳霉素近24d。结论平阳霉素PLGA微球制剂制备工艺合理，肌肉注射该微球制剂在体内有缓释平

2、阳霉素的作用。【关键词】平阳霉素；聚乳酸羟基乙酸(PLGA)；微球；体外释放；体内释放7平阳霉素目前主要应用在治疗老年人易发的恶性肿瘤中且疗效显著〔1,2〕。一些良性肿瘤和良性病变，如淋巴管瘤、血管瘤、眼科翼状胬肉、皮肤尖锐湿疣和白癜风、鼻息肉等在应用平阳霉素治疗时均见到令人满意的疗效〔3〕。平阳霉素的应用由于受限于半衰期短，给药方式局限性大，在中国的临床应用主要围绕在原位给药，使得平阳霉素的抗肿瘤特性没有得到很好的应用。治疗时需连续注射给药给患者增添了麻烦，尤其是老年患者更加难以承受连续注射带来的痛苦。聚

3、乳酸羟基乙酸（PLGA）共聚物是一种药物制剂制备中常用的药用辅料，该材料具有缓释释放降解的性质，目前已被美国FDA批准用于各种药物制剂的制备和作为医用材料〔4〕。本研究拟运用PLGA包裹平阳霉素制备成PLGA微球制剂，以有效地解决平阳霉素生物半衰期短的问题。　　1材料与方法　　1.1动物及药品、试剂与仪器　　2岁龄比格犬6只，雌雄各半,体重12.5～14kg，吉林天药科技有限公司动物中心提供。平阳霉素注射剂（中国哈尔滨博莱制药有限公司），PLGA（美国lakeshore公司），PVA（美国Sigma公司），

4、二氯甲烷（中国天津试剂厂），API4000质谱仪（美国AppliedBiosystem公司），KQ300DV台式数控超声仪（上海精密仪器仪表公司）。　　1.2平阳霉素PLGA微球的制备　　将经过预处理的平阳霉素水溶液加至溶有PLGA的二氯甲烷溶液的初乳反应器中，运用均质器在初乳反应器中高速搅拌制备油包水的初乳，再将该初乳缓缓注入聚乙烯醇（PVA）水溶液中。在自制的复乳搅拌反应器中,600r/min搅拌形成水包油包水的复乳，然后300r/min搅拌复乳,其间保持反应器内的气体流通，搅拌3.57h后即得到固化

5、的平阳霉素PLGA微球。将该微球用蒸馏水反复冲洗，去除掉杂质，用冷冻干燥法干燥后得到平阳霉素PLGA微球制剂〔5〕。　　1.3平阳霉素PLGA微球包封率及形态学测定　　精密称取平阳霉素PLGA微球100mg放入50ml容量瓶中，加适量乙腈溶液，待微球全部溶解后，用水定容并超声。取上清液用高效液相法测定上清液平阳霉素浓度，折算包封率。将冻干后的平阳霉素PLGA微球进行粒径检测并通过电镜进行形态学观察。　　1.4平阳霉素PLGA微球体外释放的测定　　精密称取制备好的平阳霉素微球40mg，置于含25ml体外释放液

6、的特制试管中并用封口膜密封，放置到37℃的恒温摇床中75r/min振荡,分别于4h，1，2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，24，28d取出20ml上清液，并将上清液离心后取上清液，等待液相检测，同时补充20ml体外释放液。用高效液相法测定每次时间点取出的上清液中平阳霉素的含量〔6〕，以此测定28d的累积释放百分率。将平阳霉素微球按照此体外实验步骤重复操作6次，做平阳霉素微球体外平均的释放曲线。　　1.5平阳霉素PLGA微球的体内释放7　　将制备好的平阳霉素PLGA微球以臀部肌肉深部注射方式

7、注射到一组比格犬体内，雌雄各半共6只比格犬。在4h，1，2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，24，28d时采取血样3ml，检测血中平阳霉素的浓度。做血药浓度释放曲线图，分析平阳霉素PLGA微球体内释放情况。　　2结果　　2.1平阳霉素PLGA微球包封率及形态学　　平阳霉素PLGA微球制剂呈白色粉末状，无塌陷或萎缩现象，球形致密圆整。平阳霉素PLGA微球制剂平均粒径为3.7μm，其中微球粒径为300nm～10μm，该微球制剂包封率可达65%以上。　　2.2平阳霉素PLGA微球体外释放结果　　平

8、阳霉素可以在28d内从微球中完全释放出去，体外释放曲线显示10d内平均累积释放率超过45%（图1），20d内的平均累积释放率超过80%。根据平阳霉素普通制剂用药的用法用量，适宜每20d注射一次，而微球释放的前20d累积释放率较高，释放了超过总药量的87%，体外释药曲线平稳，适于进行体内释放试验。　　2.3平阳霉素PLGA微球体内释放结果7　　平阳霉素PLGA微球制剂可在比格犬体内稳定释放。微球制剂中的平阳霉素可以