雄激素受体基因核苷酸 cag 重复多态对雄激素诱导前列腺癌细胞 tmprss2-erg 基因融合的影响

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1、雄激素受体基因核苷酸CAG重复多态对雄激素诱导前列腺癌细胞TMPRSS2:ERG基因融合的影响前言前列腺癌是西方最常见的男性恶性肿瘤，死亡率在位于所有男性肿瘤中第二位，其发病率存在明显的人种和地区差异，北美、大洋洲、西欧和北欧人群发病率显著高于东亚地区人群，而欧洲和北美的非洲裔发病率最高，亚洲人群发病率最低[1]。目前普遍认为前列腺癌是由基因、环境因素和膳食习惯共同决定，对北美移民人群研究发现，即便是在同样的环境和医疗条件下，亚洲移民和非洲及高加索移民前列腺发病率与死亡率也有显著差别，提示基因因素在前列腺癌发生中的重要作用[2,3]。雄激素在前列腺细胞的生长及前列腺

2、肿瘤的发生、发展都起到关键作用，研究发现因为各种原因导致青春期前雄激素被剥夺的人群前列腺癌发病极其罕见[4]，目前对于无法行根治手术的前列腺癌患者，雄激素剥夺仍是首选的治疗方法。雄激素和雄激素受体(AR)结合形成激素-受体复合物，与AR应答基因（如PSA，TMPRSS2基因等）的启动子结合，并激活靶基因的转录。TMPRSS2基因位于染色体21q22.3，编码的跨膜蛋白酶属于丝氨酸蛋白酶家族，对细胞生长和维持有重要作用，TMPRSS2基因在前列腺基地细胞中高表达[5]。ERG基因属于ETS转录因子基因家族一员，位于21q22.2，主要功能包括调控生长因子及受体，参与信

3、号转导及细胞周期相关基因调控、阻碍细胞凋亡。TMPRSS2：ERG基因融合在大约50%西方前列腺癌患者中被检测出，是人类恶性肿瘤中最常见的融合基因[6]，因为TMPRSS2基因存在受雄激素调控的启动子，TMPRSS2：ERG基因融合就导致了雄激素可直接调控转录因子ERG并使其过表达，从而进一步在前列腺癌发生与发展中发挥作用,但中国前列腺癌患者的研究发现TMPRSS2：ERG融合基因仅约10%，中西方前列腺癌患者TMPRSS2：ERG基因融合发生率差别明显[7]。雄激素受体基因第一外显区存在核苷酸CAG重复长度多态性，正常人为8-35个CAG重复，而CAG重复长度同样

4、存在显著人种差别，西班牙人后裔最长，平均23-25个CAG重复，中国人平均为22-23个CAG重复，高加索人群平均21-22个,而黑人最短，平均19-20个CAG重复。体外试验发现较短的CAG重复导致AR具有较高活性和转录能力[8]。同时流行病学研究发现不同种族人群AR基因CAG重复长度分布与前列腺癌发病率呈负相关，即高前列腺癌发病率的欧美黑人后裔及高加索人平均CAG重复长度较短，而前列腺癌发病率较低的西班牙人后裔及亚洲人群平均CAG重复长度较长，所以AR基因的短CAG重复被认为可能导致AR高活性而成为前列腺癌的危险因素之一，但目前临床病例对照研究对CAG重复多态与

5、前列腺癌易感性的关系研究结果并不一致，部分报导认为短CAG重复与增加前列腺癌危险有关，另一部分研究没有发现其与前列腺癌相关，而部分亚洲研究甚至发现长CAG重复增加前列腺癌危险。另一方面，研究发现雄激素作用可以使TMPRSS2和ERG基因相互靠近、共区域化，甚至发生基因融合[9-12]，体外试验发现雄激素作用3小时后可用原位荧光杂交（FISH）检测到TMPRSS2基因和ERG基因相互靠近，雄激素作用24小时可诱导前列腺癌细胞出现TMPRSS2:ERG基因融合，长期作用（6个月）甚至可诱导非肿瘤前列腺细胞出现TMPRSS2:ERG基因融合[10]。而雄激素诱导TMPRS

6、S2:ERG基因融合可能与发现由于雄激素的刺激增加了TMPRSS2基因和ERG基因的空间联系，雄激素或雄激素受体由于协同因子作用（co-factor）诱导染色体环化，致使TMPRSS2基因和ERG基因的共区域化导致基因融合。..第一部分前列腺癌石蜡标本提取DNA并检测雄激素受体基因中CAG重复长度引言雄激素受体（Androgenreceptor,AR）是核受体家族的一员，人类的AR基因被定位于X染色体（Xql1.2-12），包含有8个外显子和7个内含子，全长约90kb，cDNA约3kb。由第一外显子编码的N（氨基）末端区含有正常受体活性所需的转录激活单位，其活性可能

7、与该区域内几个多态性结构有关，其中最为明显的是位于第一外显子的CAG重复序列多态性。体外试验发现较短的CAG重复导致AR具有较高活性和转录能力，同时流行病学研究发现不同种族人群AR基因CAG重复长度分布与前列腺癌发病率呈负相关，即高前列腺癌发病率的欧美黑人后裔及高加索人平均CAG重复长度较短，而前列腺癌发病率较低的西班牙人后裔及亚洲人群平均CAG重复长度较长，所以AR基因的短CAG重复被认为可能导致AR高活性而成为前列腺癌的危险因素之一，但目前临床病例对照研究对CAG重复多态与前列腺癌易感性的关系研究结果并不一致。本部分研究通过对126例在既往研究已经行FISH