甲磺司特的合成

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1、甲磺司特的合成：李春钢，刘英，刘艳敏，贾征，董卓【摘要】　　目的优化甲磺司特合成路线及工艺条件，使其适合工业生产。方法以环氧氯丙烷为起始原料经过醚化和环合“一锅法”、再醚化、催化氢化、酰化、成盐5步反应合成了甲磺司特。结果合成得到目标产物，纯度大于99%，总收率37.2%，产物经MS、1H?NMR、IR、元素分析等方法确证了结构。结论与文献报道的路线相比，本研究较详细考察了合成工艺，摸索出了最佳的投料方式，优化了原料配比，缩短了反应时间，简化了合成工艺。【关键词】甲磺司特环氧氯丙烷支气管哮喘Abstract:ObjectiveTooptimizethesyntheticrouteof

2、suplatasttosilatetomakeitsuitableforindustrialproduction.MethodsEpichlorohydrinaterialandadoptedhydrocarbylationandcyclizationbyone?potmethod,folloationtoaffordsuplatasttosilate.ResultsThetargetpoundorethan99%andthetotalyieldof37.2%.Thestructureoftheproductentalanalysis.Conclusionparedizedbyexp

3、lorationofoptimizationoftheMolarratioofraaterials,shorteningofthereactiontime,andsimplificationofsynthesisroute.　　Keya　　甲磺司特(1，suplatasttosilate,ST)，化学名：(±)?(2?(4?(3?乙氧基?2?羟基丙氧基)苯基氨基甲酰)乙基)二甲基锍对甲苯磺酸盐[1]，是日本大鹏(Taiho)制药公司开发的选择性Th2细胞因子抑制剂，于1995年在日本上市。本药可明显抑制支气管壁中嗜酸性细胞的产生，临床用于治疗过敏性疾病如支气管哮喘、特应性皮炎、过敏性

4、鼻炎[2]。　　文献报道的甲磺司特合成路线有两条：文献[1]以环氧氯丙烷为起始原料经过醚化、环合、再醚化、肼解还原、酰化、成盐等6步反应合成ST，总收率38.8%，优点是反应周期较短，条件温和易控制，不足之处是还原反应所用的水合肼毒性较大，不利于工业生产;文献[3]以环氧氯丙烷、对硝基苯酚为起始原料经过醚化、氢化还原、酰化、成盐6步反应合成ST，总收率37.4%，其中成盐反应在室温条件下需反应5d，反应周期较长。　　本文以文献[1]路线为主、　　1.2.21?乙氧基?3?(4?硝基苯氧基)?2?羟基丙烷(4)的合成　　将产品3(42g，0.41moL)、三乙胺(2.5mL)、对?硝基

5、苯酚(38.4g，0.275moL)加到甲苯(100mL)中;开始搅拌，并升温至80℃，用TLC(以苯?乙醇体积比6∶4为展开剂)检测反应过程，直到对?硝基苯酚全部反应完，大约需要5h。反应结束后，向反应液中加入水(30mL);用甲苯(3×60mL)萃取3次，合并有机相。用HCl溶液(质量分数5%,50mL)洗涤有机相;然后再用水洗至中性;用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，蒸干甲苯，得产品4(黄色油状物)63.1g，收率95%(文献[1]收率89%)。MSm/z:(M-1)240。　　1.2.31?乙氧基?3?(4?胺基苯氧基)?2?羟基丙烷(5)的合成　　将产品4(45g,0.

6、19moL)溶于乙醇(200mL)中，并加入Pd?C(10%,2.3g),剧烈搅拌，室温下，常压加氢，反应放出热量。待反应液不再吸氢时停止反应，此过程大约需要10h。过滤，滤液减压蒸干乙醇，得到产品5(黄色固体)36.6g，收率93%(文献[3]收率92%)，熔点54～58℃(文献[1]未报道)。MSm/z:(M-1)210。　　1.2.43?[4?(3?甲硫基丙酰胺基)苯氧基]?1?乙氧基?2?羟基丙烷(6)的合成　　将产品5(55g,0.26moL)、质量分数15%NaOH溶液(15.6g,0.38moL),加到二氯甲烷(150mL)中，冰盐浴降温，当温度降至0℃以下，开始滴加3

7、?甲硫基丙酰氯(43.4g,0.31moL);滴加过程中，保持温度在0℃以下，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下搅拌反应4h。反应结束后用0.6mol/LHCl溶液200mL洗涤反应液，有机相再用水洗至水层呈中性。用无水MgSO4干燥。过滤，滤液减压蒸干二氯甲烷，得灰白色固体58g，用乙酸乙酯(60mL)重结晶，抽滤，洗涤，干燥，得产品653g(灰白色固体)，收率65%(文献[1]粗品收率82%)，熔点：83～85℃(文献[1]84.1～86.3℃)。　　1.2