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1、孟鲁司特钠的合成指导老师：夏敏高丽萍报告人：马儒政2010.01.22背景介绍合成路线条件优化总结参考文献2目录哮喘是世界公认的医学难题，被世界卫生组织列为疾病中四大顽症之一。右图为致病机理。孟鲁司特钠能有效阻抑哮喘前介质与受体的结合，因此可以有效治疗哮喘。并且还有抗炎功效。3背景介绍4合成路线Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,Vol.5,No.3,pp.283-288,1995路线一5路线二WO95181071aSOCl2,DIEA/CH2Cl2,0~5℃1bNaCN,催化量NaI,PhCH3/DMF/IpAC,~70
2、℃1c①MsCl/Et3N②KSAc,1dNaOH/PhCH3，回流17hYield43%ⅠⅠ在-5℃时，加入到THF/正丁烷/正己烷的混合液中得二锂盐以备后用62aCeCl3/CH3MgCl,PhCH3/THF,(1:5)-5~5℃，搅拌1.5hYield89%2bPhCH3/THF/DIEA(1:3),MsCl-25℃,5hYield81%L为MS73a①-5℃，8.5h②AcOEt/NaCl③FCCIV冲洗Yield79%ee%99.8%3b(C6H11)2NHYield98%在此盐中加入1：1的甲苯和水混合液，再加入醋酸，，搅拌，静置分层后有机相用Na
3、OH/乙醇过滤，并用甲苯冲洗，再用乙腈冲洗，吸滤得产品孟鲁司特钠。8条件优化孟鲁司特钠制备过程中最易产生的副产物有以下三种：①对光不稳定,在光照条件下双键会由顺式转变为反式。②对热不稳定，三级醇遇热很有可能会发生消去反应得烯，可能是因为共轭产物稳定的缘故。③边链的硫易被空气中的氧氧化为亚硫酰基。有以上可知，在合成时要求的条件比较苛刻，加之路线单一，因此对于条件的优化就成为合成过程中的关键。JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis48(2008)708-7159⑴硫醇边链的选择R1，R2均选甲基L为甲磺酰基更正OH
4、aMsCl,PybAcSH,DMSO/Et3NcMeMgCl,PhMedMeONa/DMFeNaOH,THF/MeOHfNaOH/EtOH,PhMeCN1420111310US20090182148Yield83.3%Purity(HPLC)98.7%Yield90%Purity(HPLC)99.2%甲基吗啉11⑵与孟鲁司特酸成盐化合物的选择WO200900686112US20090111849Yield94%;meltingpoint115.74℃;startofcrystallization30min13⑶其他改进US20090270628ee97.23%
5、Purity(HPLC)96.8%14a,WO2008072872对光、热、氧都不稳定，因此合成条件相对较为苛刻。合成路线相对单一，因此对于反应条件的改进很关键。从硫醇边链的设计，孟鲁斯特醇或者酯与硫醇边链的链接，部分反应的催化剂三个方面改进。发展更为优越的催化剂，以使反应更易于操作；设计合适的衍生物或者配合物以使反应条件得到简化。15总结16参考文献JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis45(2007)465—471武玉清,张洪泉.白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特的研究进展[J].国外医学(药学分册),2003,30
6、(5):284—287.董琳.白三烯受体拮抗剂的作用机制及临床应用的研究进展[J].中华儿科杂志,2005,43(4):266—268.谢谢！17
