抗体在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

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1、［专家视角］抗PD-1/PD-L1抗体在非小细胞肺癌治疗中的研究进展2015-03-10來源：医脉通年來，分子靶向药物在晚期NSCLC患者的临床应川中取得令人瞩目的进步，但其预后仍不尽人意，仍需探索新的治疗方法，以获得肺癌治疗的新突破。生物免疫治疗生物免疫治疗一直是被寄予希望的治疗方法，2011年的诺贝尔医学奖授予了从事肿瘤免疫治疗相关的3位科学家，预示免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域的广阔前景。美国《科学》杂志将癌症免疫治疗列为2013年最重大的科学突破。在癌症免疫治疗屮，抑制免疫检査点通路被汄为是最有前景的治

2、疗方式之一，苒机制是通过抑制通路屮相关靶点(PD-1,PD-L1,TLA-4)解除T细胞活性受抑状态，活化后的T细胞能够进攻和消灭肿瘤细胞。程序死亡受体1(PD-1)和PD-1配体(PD-L1)的作用机制程序性死亡受体1(PD-1)和PD-1配体(PD-L1)广泛表达于多种肿瘤细胞，当受体与配体结合可抑制下游NF-kB的转录并促使干扰素-5分泌的下调，®终抑制T细胞免疫，导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。而阻断PD-1/PD-L1信号通路iij以逆转肿瘤免疫微环境，恢复T细胞

3、的抗肿瘤活性，从而增强内源性抗肿瘤免疫效应(阁1)。近儿年来，研宄人员己开发了多个抗PD-1和PD-L1单抗类的免疫检查点抑制剂，这些药物有力地促进了肺癌免疫治疗的进展。Cdncerimmynolherapv•withPO.lPO-tlPtHJRGMbPOL1PD-UPO-L1PO-L2immuneMHC4LrPO-L1P042CancerimmunotherapywithmAbtoPQ-tlorPOL2PCXtlPOL21/PD-L1抗体与肿瘤免疫治疗抗PD-1和PD-L1单抗类的免疫检査点抑制剂Nivo

4、lumab(BMS-936558)Nivolumab是一种抑制PD-1受体的人源化lgG4型单克隆抗体。一项发表在新英格兰医学杂志上的I期剂量范围扩展的队列研宄评估了Nivolumab在包括晚期NSCLC在内的296例晚期实体瘤患者中的疗效和安全性，跨剂量队列分析表明，患者的1年生存率和2年生存率分别为42%和24%，OS为9.9个月，ORR为17.1%。进一步分析显示，在所有患者巾，3mg/kg剂量组ORR最高，达32%，OS最长，为14.9个月，因此3mg/kg被选为未来研究的标准剂量；鳞癌与非鳞癌患者

5、的ORR分别为33%和12%,而OS无明显差异。药物相关的不良事件(AEs)总发生率为41%,3/4级的严重药物AEs为5%,主要包括:皮肤、胃肠道反应、肺部。药物相关的肺炎发生率为6%,3/4级肺炎发生率为2%,试验早期有2例患者因肺炎死亡，因此，临床试验早期干预值得研究者重视。Nivolumab的显著疗效引发了我们对晚期NSCLC治疗的思考：免疫治疗作为一线还是二线使用？是单独应用还是与其•他疗法联合应用疗效最佳？是否可作为转换维持治疗？两项相关的III期临床试验NCT01673867、NCT01642

6、004正在开展，分别对比Nivolumab与多丙他赛治疗鳞癌、非鳞癌疗效差异。Lambrolizumab(MK-3475,Pembrolizumab)Lambrolizumab一种高度选择性拮抗PD-1的人源性lgG4-K同型性抗体，目的是通过T细胞阻断PD-1受体的负性免疫调节信号。它释放出PD-1途径的双配体(PD-L1和PD-L2)阻断物。基于该药对EGFR阴性、ALK阴性、应用铂类化疗时和化疗后疾病进展的NSCLC患者疗效，美国FDA授予其突破性治疗称号。I期临床试验纳入了38例至少接受过2次系统治

7、疗的晚期NSCLC患者。数据分析提示，第9周时大部分患者肿瘤即有缓解，根据RECIST1.1评估标准，总ORR为21%，初步估计屮位OS为51周，PFS力9.7周。亚组分析显示：鱗癌患者的ORR为33%，高于非鱗癌患者的16%，该结果是否提示鱗癌患者的免疫治疗疗效更佳，R前结论尚不清楚，有待于大样本临床试验验证。53%患者发生药物相关AEs,最常见的是皮疹、瘙痒和乏力。根据NaiyerA.Rizvi博士在2014ASCO年会上报告的KEYNOTE-001lb期研究结果，Pembrolizumab作为晚期PD

8、-L1阳性NSCLC患者的一线治疗药物，有稳健的抗肿瘤作川。该研宂对84例晚期NSCLC患者进行了PD-L1筛选，其中73例患者符合可评估活检标本的标准。其中，57例患者被认为是PD-L1阳性。45例患者符合使用Pembrolizumab治疗的资格标准，其中42例患者为可评估。将在之前未接受系统治疗、肿瘤表达PD-L1的转移性NSCLC患者随机分配接受每2成3周10mg/kg的Pembrolizumab治疗，直到