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1、肿瘤坏死因子与脑缺血再灌注损伤 Abstract:Tumornecrosisfactor-α(TNF-α)isacytokinesmuneresponseandinflammatoryresponses.ExpressionofTNF-αincreaseinthebrainaftercerebralischemia-reperfusion.Inthepathologicalprocessofischemia-reperfusioninjury,theTNF-αhasadualroleofbothdamageandrepair.Itsmechanismisrelevanttoproinflam
2、matory,procoagulantmechanisms,blood-brainbarrierdamage,inductionofischemictoleranceandthegenerationofnervegroia-reperfusioninjuryissummarizedasfolloornecrosisfactor-α(TNF-α);cerebralischemia-reperfusion 1TNF-α在脑缺血再灌注损伤过程中的表达 许多研究表明,脑缺血再灌注后,脑内TNF-α的表达迅速增加。Liu［1］等于1994年最先用Northern印迹方法观察到,缺血侧皮质神经元在缺血
3、后1h即有TNF-αmRNA表达,3～12h显著增加;双重印迹、免疫荧光染色显示,TNF-α于神经纤维,并通过轴索通路传递。有些学者［2］研究认为,细胞因子在脑缺血后迅速表达提示即早基因,比如c-fos、NF-κB可能激发了细胞因子的调节转录过程；另一方面,脑细胞因子水平下降与内源性控制系统产生特殊细胞因子拮抗剂和(或)其他可能的抗炎分子如转化生长因子2β有关。 2TNF-α在脑缺血再灌注损伤中的作用机制 2.1TNF-α增加血脑屏障的通透性Cong［3］等发现TNF-α与再灌注中血脑屏障（BBB）通透性的改变密度有关。小鼠MCAO1h，再灌注2h，可见神经元、星形细胞和室管膜细胞上有TN
4、F-α表达,再灌注6h，开始出现BBB破坏，12hBBB破坏范围明显增大，24～48hBBB破坏程度无明显变化。应用TNF-α抗体可明显减轻BBB破坏，说明TNF-α是导致再灌注中BBB通透性指标的重要炎性介质。 2.2TNF-α能引起白细胞浸润，炎症因子聚集TNF-α能增加血管内皮细胞的通透性,对中性、单核及淋巴细胞均有趋化活性,导致白细胞在局部的聚集、浸润;临床研究也发现,在脑缺血患者急性期，血浆中的TNF-α、IL-β、IL-6等炎性细胞因子亦有明显升高［4］。还有研究结果也显示［5］，在脑缺血再灌注早期半小时和1小时组的TNF-α、IL-1β同模型组相比有明显升高，IL-6的升高稍晚
5、，但升高持续至24h,这提示局灶性脑缺血再灌注后，炎性细胞因子在继发性脑损伤中起着非常重要的作用。 2.3TNF-α诱导了细胞间黏附分子（ICAM-1）表达相关分析发现［6］,TNF-α的表达与ICAM-1的表达呈正相关,时间上TNF-α的表达早于ICAM-1的表达,空间上二者一致,推测为TNF-α诱导了黏附分子的表达,高浓度的TNF-α在脑缺血中可能通过介导粘附分子（ICAM）增多，引起血管炎性反应，使血液中TXA2活性增加、血管舒张因子下降和ET增加而导致血管收缩，加重脑缺血。 2.4TNF-α加速了细胞凋亡有实验研究显示［7］：脑缺血及再灌注后存在明显的细胞凋亡，表明凋亡机制参与了缺
6、血再灌注脑损伤，凋亡神经元主要分布在脑梗死周围（即缺血半暗区），与TNF-α的表达区域一致；在时间进程上，TNF-α的高峰在再灌注24h，再灌注24h以后逐渐减少，而细胞凋亡的高峰在再灌注24～48h,这说明从TNF-α表达到细胞凋亡需要时间过程，推测这一过程正是触发凋亡级联反应的过程。 2.5抑制核因子KappaB(NF-κB)的活性NF-κB是一种调节抗凋亡基因表达的转录因子，在脑损伤后被激活并且有保护作用［8］。脑缺血后在缺血中以及半暗带NF-κB活性下降，且其活性受抑的分布区与TNF-α过多表达和凋亡带明显交叠，提示TNF-α通过抑制NF-κB的活性而增强脑细胞对TNF-α的细胞毒性
7、的感染性。 2.6TNF-α与氨基酸的关系脑缺血后,兴奋性氨基酸在缺血区及缺血半影区的浓度明显增高,谷氨酸在缺血性脑损伤发病机制中起重要作用。已证实谷氨酸受体激活能诱导促炎细胞因子的表达［9］,另外Zou等［10］研究发现TNF-α增强亚剂量谷氨酸的神经兴奋毒性损伤可能是神经炎症反应的重要机制之一,且表明TNF-α和谷氨酸对神经元死亡有协同作用。TNF-α可抑制星形胶质细胞对谷氨酸的摄取,增高细
